OMIM Entry – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK SYNDROME; WITKOS

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że zespół Witteveen-Kolk (WITKOS) jest spowodowany heterozygotyczną mutacją w genie SIN3A (607776) na chromosomie 15q24.

Niektórzy pacjenci z podobnym zaburzeniem mają zespół przylegającej delecji genu (chr15:72.15-73.85 Mb, NCBI36), który obejmuje gen SIN3A.

Witteveen i wsp. (2016) zgłosili 6 pacjentów z 2 niespokrewnionych rodzin i 3 pacjentów jednojajowych z niepełnosprawnością intelektualną i wspólnymi dysmorficznymi cechami twarzy. Większość pacjentów była dziećmi, w wieku od 4 do 16 lat, ale w każdej z 2 rodzin był łagodnie dotknięty rodzic. Pacjenci mieli lekką niepełnosprawność intelektualną z opóźnionym rozwojem i opóźnieniem mowy, chociaż niektórzy mieli normalny rozwój ruchowy i mowy. Kilku miało zachowania autystyczne, a 2 miało dobrze kontrolowane napady. Cechy dysmorficzne obejmowały szerokie czoło, długą twarz, rozchylone ku dołowi szpary międzypowiekowe, płaski lub wgłębiony mostek nosowy, duże mięsiste uszy, długą i gładką błonę bębenkową, małe usta i spiczasty podbródek. Dodatkowe cechy zmienne obejmowały niski wzrost, mikrocefalię, hipermobilność stawów oraz małe dłonie i stopy. Obrazowanie mózgu wykazało poszerzone komory, cienkie ciało modzelowate i, w niektórych przypadkach, dysgyrię lub polimikrogyrię.

Zespół delecji chromosomu 15q24

Formiga i wsp. (1988) opisali 2 niespokrewnionych pacjentów z śródmiąższową delecją chromosomu 15q. Pierwsze dziecko wykazywało wewnątrzmaciczne i poporodowe opóźnienie wzrostu, poważne opóźnienie psychoruchowe i dysmorficzne rysy twarzy, w tym mikrocefalię, lekką małogłowie, hiperteloryzm, skośne bruzdy powiekowe, fałdy naskórkowe, zez, hipopigmentację tęczówek, krótki nos, mikroretrognatię z otwartymi ustami i wysoko wysklepionym podniebieniem oraz duże uszy. Miała również nieprawidłowe ustawienie kilku palców u stóp. Analiza kariotypu wykazała delecję chromosomu 15q22-q25. Drugie dziecko miało ciężkie opóźnienie psychoruchowe, hipotonię i podobny dysmorfizm twarzy z małymi, skośnymi szparami powiekowymi, mikroftalmią, dużymi uszami, hipopigmentowanymi tęczówkami oraz mikroretrognatią z otwartymi ustami i łukowatym podniebieniem. Stwierdzono klinodaktylię, nieprawidłowe ustawienie palców stóp oraz nieprawidłowości w układzie sercowo-naczyniowym, polegające na przeroście przegrody międzykomorowej z poszerzeniem aorty i tętnicy płucnej. Analiza kariotypu wykazała delecję chromosomu 15q21-q24.

Bettelheim i wsp. (1998) opisali 2 niespokrewnione płody z istotną lewostronną wrodzoną przepukliną przeponową wykrytą w badaniu ultrasonograficznym. Jeden z nich zmarł in utero, a drugi zmarł 10 minut po urodzeniu. Analiza kariotypu wykazała de novo śródmiąższową delecję chromosomu 15q24 u pierwszego i delecję chromosomu 15q24-qter u drugiego.

Cushman i wsp. (2005) opisali 3 pacjentów z delecjami śródmiąższowymi obejmującymi chromosom 15q24, w tym 2 z delecjami kryptycznymi i 1 z widoczną cytogenetycznie delecją chromosomu 15q22.3-q24. Wszyscy mieli globalne opóźnienie rozwoju i hipotonię. U 2 mężczyzn stwierdzono hipogonadyzm. Dwóch pacjentów miało dysmorficzne rysy twarzy, w tym fałdy naskórkowe, zez, mikrognatyzm i kubkowate lub karbowane uszy, a także anomalie cyfrowe, takie jak klinodaktylia i zwężenie palców.

Sharp i wsp. (2007) opisali 4 niespokrewnionych chłopców z łagodnym do umiarkowanego opóźnieniem rozwoju i dysmorficznymi rysami twarzy, z których każdy był heterozygotą dla delecji w chromosomie 15q24. Trzech miało niską masę urodzeniową, niski wzrost i mikrocefalię. Cechy dysmorficzne obejmowały wysoką przednią linię włosów, hiperteloryzm, rozchylone ku dołowi szpary powiekowe, poszerzenie przyśrodkowych brwi, szeroką nasadę nosa z rozchylonymi małżowinami usznymi, długą, gładką błonę bębenkową i pełną dolną wargę. U trzech stwierdzono wiotkość stawów, u 2 skoliozę, a u 3 hypospadias. Wszyscy mieli anomalie cyfrowe, takie jak długie, smukłe palce i proksymalnie osadzone kciuki. Dwóch miało niedobór hormonu wzrostu; pozostali 2 nie byli badani.

Van Esch i wsp. (2009) opisali 33-letniego mężczyznę z ciężkim upośledzeniem umysłowym i mikrodelecją chromosomu 15q24. W okresie niemowlęcym stwierdzono u niego hiperteloryzm, szeroki mostek nosowy i duże uszy. Miał opóźniony rozwój psychoruchowy i hipotonię. W dzieciństwie wykazywał nadpobudliwość psychoruchową i wybuchy agresji, co wymagało hospitalizacji. W wieku 33 lat stwierdzono u niego wrodzoną przepuklinę przeponową typu Morgagni. Cechy dysmorficzne w tym czasie obejmowały otyłość, zeza, rozchylone szczeliny podniebienne, podłużną twarz z wysokim czołem, długą szczękę i wysoko wysklepione podniebienie. Miał również małe narządy płciowe i jednostronne wnętrostwo. Cytogenetyczna i tablicowa analiza CGH wykryła de novo 3,1-Mb delecję na chromosomie 15q24 z punktami przerwania w obrębie klastrów duplikacji segmentalnej.

El-Hattab i wsp. (2009) opisali 4 pacjentów z zespołem delecji 15q24. Wszyscy mieli opóźnienie rozwojowe, niski wzrost, hipotonię, wiotkość stawów, anomalie cyfrowe i charakterystyczne rysy twarzy podobne do wcześniej opisywanych przypadków. El-Hattab i wsp. (2009) w przeglądzie najczęściej opisywanych cech stwierdzili, że delecja 15q24 stanowi odrębny zespół. Cechy ogólne to łagodne do ciężkiego opóźnienie rozwoju, hipotonia, niskorosłość, anomalie kostne, wiotkość stawów, anomalie narządów płciowych i charakterystyczne cechy twarzy, takie jak wysoka przednia linia włosów, asymetria twarzy, zniekształcenia uszu, szerokie przyśrodkowe brwi, przesunięte ku dołowi szpary powiekowe, hiperteloryzm, fałdy naskórkowe, zez, długa gładka błona śluzowa jamy ustnej, pełna dolna warga i szeroka nasada nosa. Wadami rozwojowymi kończyn dystalnych są anomalie kciuka, małe dłonie z brachycefalią, klinodaktylia oraz deformacje stóp i stawów skokowych.

Witteveen i wsp. (2016) zidentyfikowali 4 nowych pacjentów z de novo heterozygotycznymi delecjami 15q24 związanymi z niepełnosprawnością intelektualną i dysmorficznymi cechami twarzy. Obrazowanie mózgu, wykonane u 2 pacjentów, wykazało dysgenezję korową, cienkie ciało modzelowate i zmniejszoną istotę białą / opóźnioną mielinizację. Jeden z nich cierpiał na zaburzenia ze spektrum autyzmu, a drugi miał napady padaczki. Najmniejszy region nakładania się delecji wynosił około 200 kb i obejmował gen SIN3A.

Zespół duplikacji chromosomu 15q24

Kiholm Lund i wsp. (2008) zgłosili 2-letniego chłopca z mikrodelecją chromosomu 15q24, która była odwrotna do minimalnego regionu krytycznego dla mikrodelecji chromosomu 15q24. Chłopiec miał globalne opóźnienie rozwojowe, hipospadyzę i cechy dysmorficzne, w tym nisko osadzone, obrócone ku tyłowi uszy, szeroki mostek nosowy, hiperteloryzm, odchylone ku dołowi szpary powiekowe, fałdy naskórkowe, grubą górną wargę i gładką błonę bębenkową. Stwierdzono również anomalie w budowie kończyn dolnych z zachodzącymi na siebie palcami, hipoplastycznymi paznokciami i hipotonią. Chociaż duplikacja została odziedziczona po zdrowym ojcu, uznano ją za istotną klinicznie, ponieważ fenotyp u probanta przypominał zespół wzajemnej delecji.

El-Hattab i wsp. (2009) opisali 15-letniego chłopca z niską posturą, łagodnym opóźnieniem umysłowym, hipertonią, zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i zespołem Aspergera, u którego stwierdzono mikrodelecję chromosomu 15q24 o wielkości 2,6 MB, w tym region krytyczny o wielkości 1,75 MB. Miał podłużną twarz, fałdy naskórkowe, skośne szpary powiekowe, wysoki mostek nosowy, gładką błonę bębenkową i pełną dolną wargę. Dwoje rodzeństwa z drugiej rodziny miało 2,11-Mb duplikację chromosomu 15q24, dystalnie od regionu krytycznego, i wykazywało opóźnienie rozwoju, hipotonię osiową, zwężające się palce i charakterystyczne cechy twarzy, takie jak hiperteloryzm, płaski mostek nosowy i wydatne uszy. Dwoje rodzeństwa odziedziczyło duplikację po matce, która miała problemy z nauką.

Dzięki analizie macierzy oligonukleotydowej o wysokiej rozdzielczości 4 niespokrewnionych pacjentów z delecjami 15q24 o wielkości od 1,7 do 3,9 Mb, Sharp i wsp. (2007) stwierdzili, że proksymalne punkty przerwania u 3 pacjentów mapowały się do wspólnego regionu, oznaczonego jako BP1. Dwa z tych przypadków miały również wspólny dystalny punkt przerwania, BP3, z alternatywnym dystalnym punktem przerwania w trzecim przypadku, BP2. Wszystkie te punkty przerwania wystąpiły w wysoce identycznych klastrach duplikacji segmentalnych. Czwarty pacjent miał nietypową delecję z unikalnymi punktami przerwania, które wystąpiły w sekwencjach nierepetycyjnych. Minimalny region krytyczny delecji wynosił 1,7 Mb pomiędzy BP1 i BP2. W 3 badanych przypadkach delecje występowały de novo na chromosomie matczynym. Jako mechanizm molekularny zaproponowano niealleliczną rekombinację homologiczną (NAHR).

W przypadku pacjenta z zespołem delecji 15q24, Van Esch i wsp. (2009) stwierdzili, że proksymalny punkt przerwania mapuje się do regionu low-copy repeat (LCR) proksymalnie do BP1, jak określili Sharp i wsp. (2007) oraz że dystalny punkt przerwania pokrywa się z BP2. Van Esch i wsp. (2009) zauważyli, że zarówno u ich pacjenta, jak i u pacjenta opisanego przez Sharp i wsp. (2007) z przepukliną przeponową, delecje rozciągają się w kierunku centromeru i obejmują prawie całe pasmo cytogenetyczne 15q24.1. El-Hattab i wsp. (2009) zgłosili 2 pacjentów z bardziej proksymalnymi punktami przerwania podobnymi do pacjentów Van Esch i wsp. (2009) oraz Sharp i wsp. (2007), ale nie zgłoszono wrodzonej przepukliny przeponowej.

El-Hattab i wsp. (2009) zidentyfikowali 2 nowe klastry LCR zaangażowane w zespół delecji 15q24 oprócz 3 zgłoszonych przez Sharp i wsp. (2007) i oznaczyli je jako LCR15q24A i LCR15q24C. BP1, BP2 i BP3 zostały oznaczone odpowiednio jako LCR15q24B, LCR15q24D i LCR15q24E. Wykazano, że wszystkie punkty przerwania delecji i duplikacji zidentyfikowane u 7 pacjentów mapują się do tych regionów LCR. Wszyscy 4 pacjenci z delecją chromosomu 15q24 dzielili 1,7-Mb krytycznego regionu zidentyfikowanego przez Sharp i wsp. (2007). Mikroduplikacja znaleziona u 1 pacjenta przez El-Hattab i wsp. (2009) również obejmowała region krytyczny 1,7-Mb, ale inna mikroduplikacja u 2 rodzeństwa była oddalona od regionu krytycznego. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki sugerują, że NAHR jest mechanizmem delecji/duplikacji chromosomu 15q24.

W 6 pacjentach z 2 niespokrewnionych rodzin i u 3 niespokrewnionych pacjentów singleton z WITKOS, Witteveen i wsp. (2016) zidentyfikowali 5 różnych heterozygotycznych mutacji truncatingowych w genie SIN3A (607776.0001-607776.0005). Przewidywano, że mutacje, które zostały znalezione za pomocą sekwencjonowania egzomu, skutkują haploinsuencją. Fenotyp był podobny do tego obserwowanego u pacjentów z zespołem delecji chromosomu 15q24, co sugeruje, że haploinsufficiency dla SIN3A jest główną przyczyną fenotypu tego zaburzenia.

Witteveen i wsp. (2016) stwierdzili, że knockdown of Sin3a using shRNA in mice resulted in a significant reduction of cortical progenitor neurons in the proliferative zone. Utrata Sin3a spowodowała również zmianę tożsamości neuronów, sugerując, że jest ona wymagana do prawidłowego różnicowania, i spowodowała aberrantne projekcje korowo-korowe z nieprawidłową elongacją aksonów modzelowatych i odchyleniem w porównaniu z kontrolą. Odkrycia te były zgodne z krytyczną rolą Sin3a w regulacji rozwoju kory mózgowej ssaków.