OMIM Entry – # 607426 – DEFICYJNOŚĆ KOENZYMU Q10, PRIMARY, 1; COQ10D1

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem ze względu na dowody, że pierwotny niedobór koenzymu Q10-1 (COQ10D1) jest spowodowany homozygotyczną lub złożoną heterozygotyczną mutacją w genie COQ2 (609825), który koduje parahydroksybenzoid-poliprenylotransferazę, na chromosomie 4q21.

Pierwotny niedobór CoQ10 jest rzadkim, klinicznie heterogennym zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, spowodowanym mutacją w którymkolwiek z genów kodujących białka bezpośrednio zaangażowane w syntezę koenzymu Q (przegląd autorstwa Quinzii i Hirano, 2011). Koenzym Q10 (CoQ10), czyli ubichinon, jest mobilnym lipofilowym nośnikiem elektronów krytycznym dla przenoszenia elektronów przez łańcuch oddechowy błony wewnętrznej mitochondrium (Duncan i in., 2009).

Zaburzenie to zostało powiązane z 5 głównymi fenotypami, ale podstawa molekularna nie została określona u większości pacjentów z tym zaburzeniem i nie ma wyraźnych korelacji genotyp/fenotyp. Fenotypy obejmują postać encefalomiopatyczną z napadami i ataksją (Ogasahara i in., 1989); wieloukładową postać niemowlęcą z encefalopatią, kardiomiopatią i niewydolnością nerek (Rotig i in., 2000); postać głównie móżdżkowa z ataksją i zanikiem móżdżku (Lamperti et al., 2003); zespół Leigh z opóźnieniem wzrostu (van Maldergem et al., 2002); oraz izolowana postać miopatyczna (Lalani et al., 2005). Prawidłowa diagnoza jest ważna, ponieważ niektórzy pacjenci mogą wykazywać korzystną odpowiedź na leczenie CoQ10.

Genetyczna heterogenność pierwotnego niedoboru koenzymu Q10

Zobacz także COQ10D2 (614651), spowodowany mutacją w genie PDSS1 (607429) na chromosomie 10p12; COQ10D3 (614652), spowodowany mutacją w genie PDSS2 (610564) na chromosomie 6q21; COQ10D4 (612016), spowodowany mutacją w genie COQ8 (ADCK3; 606980) na chromosomie 1q42; COQ10D5 (614654), spowodowany mutacją w genie COQ9 (612837) na chromosomie 16q21; COQ10D6 (614650), spowodowany mutacją w genie COQ6 (614647) na chromosomie 14q24; COQ10D7 (616276), spowodowany mutacją w genie COQ4 (612898) na chromosomie 9q34; COQ10D8 (616733), spowodowana mutacją w genie COQ7 (601683) na chromosomie 16p13; oraz COQ10D9 (619028), spowodowana mutacją w genie COQ5 (616359) na chromosomie 12q24.

Drugorzędowy niedobór CoQ10 został zgłoszony w powiązaniu z kwasicą glutarową typu IIC (MADD; 231680), spowodowaną mutacją w genie ETFDH (231675) na chromosomie 4q, oraz z zespołem apraksji ataksyjno-okulomotorycznej-1 (AOA1; 208920), spowodowanym mutacją w genie APTX (606350) na chromosomie 9p13.

Ogasahara i wsp. (1989) opisali 2 siostry z postępującym osłabieniem mięśni, nieprawidłową męczliwością i dysfunkcją ośrodkowego układu nerwowego od wczesnego dzieciństwa. Obie siostry miały trudności w nauce i wykazywały nieprawidłowości padaczkowe w EEG, chociaż tylko młodsza siostra rozwinęła zaburzenia napadowe. U starszej siostry w wieku 12 lat rozwinęły się postępujące objawy móżdżkowe. Obie siostry miały kwasicę mleczanową w spoczynku i epizodyczną mioglobinurię. Pomiar koenzymu Q10 (CoQ10) w mitochondriach mięśni szkieletowych u obu dziewczynek był znacznie obniżony (3,7% i 5,4% normy), chociaż poziomy w surowicy i fibroblastach były prawidłowe. Autorzy postulują specyficzny tkankowo niedobór CoQ10 w mięśniach szkieletowych i mózgu. Mięśniowe kompleksy mitochondrialne I, II, III i IV były normalne, ale aktywność kompleksu I-III i kompleksu II-III, z których oba wymagają CoQ10 jako nośnika elektronów, były zmniejszone. Chociaż analiza chromatografii cieczowej nie wykazała nagromadzenia intermediatów biosyntezy CoQ10, Ogasahara et al. (1989) zasugerowali, że prawdopodobny jest blok biosyntezy CoQ10.

Sobreira i wsp. (1997) opisali pacjenta z opóźnionym rozwojem motorycznym, osłabieniem proksymalnym, zmęczeniem wysiłkowym, epizodyczną mioglobinurią indukowaną wysiłkiem fizycznym i drgawkami. Kinaza kreatynowa i mleczany w surowicy były podwyższone. Biopsja mięśni szkieletowych wykazała poszarpane, czerwone włókna, włókna z niedoborem oksydazy cytochromu c i nadmiar lipidów; mitochondrialne stężenie CoQ10 wynosiło mniej niż 25% normy.

Boitier i wsp. (1998) opisali chłopca z opóźnionym rozwojem motorycznym, osłabieniem proksymalnym, podwyższoną kinazą kreatynową, ataksją móżdżkową, drgawkami, łagodnym zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki oraz podwyższonym stężeniem mleczanów w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym. Biopsja mięśnia wykazała poszarpane, czerwone włókna, nieprawidłowe mitochondria i krople lipidów. Pacjent miał znacznie zmniejszoną zawartość CoQ10 w mitochondriach mięśni szkieletowych (6% normy).

Di Giovanni et al. (2001) zgłosili 2 braci z miopatycznym „częściowym” niedoborem CoQ10 (39% i 35% normy).

Rotig i wsp. (2000) opisali rodzinę, w której 3 dotkniętych niedoborem CoQ10 rodzeństwa miało niedobór CoQ10 w wielu tkankach, wpływający na wiele układów narządów oprócz mięśni szkieletowych i OUN. U chłopca rozwinął się zespół nerczycowy prowadzący do niewydolności nerek i wymagający przeszczepu nerki, postępująca ataksja, uogólniona amiotrofia, pigmentoza siatkówki, obustronna głuchota odbiorcza i kardiomiopatia przerostowa. W wieku 12 lat poruszał się na wózku inwalidzkim. Starsza siostra miała ciężką postać tego zaburzenia, z objawami podobnymi do brata, i zmarła w wieku 8 lat po gwałtownym pogorszeniu stanu neurologicznego. Inna siostra miała głuchotę odbiorczą, oczopląs, ataksję, łagodne opóźnienie umysłowe i zespół nerczycowy ze stwardnieniem kłębuszków nerkowych. Analiza aktywności biochemicznej wykazała niedobór CoQ10 w limfocytach i fibroblastach, a bezpośredni pomiar nie wykrył CoQ10 w fibroblastach. Dalsze analizy wykazały specyficzny defekt zdolności do syntezy CoQ10, co skłoniło Rotiga i wsp. (2000) do zbadania trans-prenylotransferazy (PDSS1; 607429), enzymu, który wydłuża łańcuch boczny prenylu chinonu. Jednak analiza sekwencji PDSS1 nie wykryła mutacji powodującej chorobę.

Musumeci i wsp. (2001) opisali 6 pacjentów, z których 3 było rodzeństwem, z podobnymi cechami klinicznymi, w tym ataksją móżdżkową, zanikiem móżdżku i niedoborem CoQ10 w mięśniach, który reagował na suplementację CoQ10. Zmienne wyniki obejmowały drgawki, zaburzenia poznawcze, mioklonie, osłabienie i skoliozę. Stężenie CoQ10 w mięśniach wahało się od 26 do 35%, a w fibroblastach od 54 do 71%, przy czym oba te stężenia były znacząco obniżone w stosunku do kontroli. U 3 rodzeństwa z ataksją móżdżkową, zanikiem móżdżku i niedoborem CoQ10 w mięśniach, które reagowało na suplementację CoQ10, opisaną przez Musumeci i wsp. (2001), Quinzii i wsp. (2005) zidentyfikowali mutację w genie aprataksyny (APTX; 606350.0006), zgodną z zespołem ataksji-okulomotorycznej-apraksji (AOA; 208920). Uważano, że niedobór CoQ10 jest u tych pacjentów wtórny. Quinzii i wsp. (2005) stwierdzili, że 2 innych pacjentów zgłoszonych przez Musumeci i wsp. (2001) oraz 11 dodatkowych pacjentów z niedoborem CoQ10 nie miało mutacji w genie APTX, co sugeruje, że nie jest to częsta przyczyna niedoboru CoQ10.

Van Maldergem i wsp. (2002) opisali 2 siostry z dysmorfią twarzy, u których występowała hipotonia osiowa i brak przyrostu masy ciała w okresie niemowlęcym. Inne cechy fenotypowe obejmowały opóźnienie umysłowe, nieprawidłowy chód, spastyczność, hiperrefleksję, atrofię mięśni, podwyższony poziom kwasu mlekowego oraz hipersygnały w kościach ogoniastych i putamenach u 1 pacjenta. U obojga postawiono diagnozę zespołu Leigh (256000). Suplementacja CoQ10 spowodowała znaczną poprawę kliniczną. Badanie wykazało znaczne obniżenie poziomu CoQ10 w mięśniach: 5% u jednej z sióstr przed leczeniem i 60% u drugiej w trakcie leczenia. Limfoblasty od obu sióstr wykazały 50% redukcję CoQ10. Van Maldergem i wsp. (2002) zasugerowali, że niedobór CoQ10 może objawiać się jako zespół Leigh.

Lamperti i wsp. (2003) wykryli znaczny niedobór CoQ10 w 18 ze 135 biopsji mięśni od pacjentów z genetycznie nieokreśloną ataksją móżdżkową. Trzynastu z pacjentów rozwinęło ataksję wpływającą na tułów, kończyny i mowę w wieku 10 lat; niektórzy mieli początek w niemowlęctwie. Zmienne cechy towarzyszące obejmowały napady drgawkowe, opóźnienie rozwoju, opóźnienie umysłowe, objawy piramidowe, mioklonie i oftalmoparezę. Przebieg choroby był postępujący. U wszystkich pacjentów stwierdzono zanik móżdżku w badaniu MRI, a większość miała prawidłowe wyniki biopsji mięśni.

Gironi i wsp. (2004) zgłosili 2 braci z późno pojawiającym się niedoborem CoQ10 w wieku odpowiednio 39 i 30 lat, charakteryzującym się ataksją móżdżkową, skurczami mięśni, nietolerancją wysiłku fizycznego i zaburzeniami pamięci. Obrazowanie mózgu wykazało atrofię móżdżku. Ponadto, u obu pacjentów stwierdzono hipogonadyzm hipergonadotropowy z obniżonym stężeniem testosteronu w surowicy, obniżonym stężeniem hormonu luteinizującego i podwyższonym stężeniem hormonu folikulotropowego. Leczenie doustną suplementacją CoQ10 przyniosło poprawę objawów.

Lalani i wsp. (2005) opisali chłopca z nietolerancją wysiłku fizycznego, poszarpanymi czerwonymi włóknami i niedoborem CoQ10 w mięśniach (46% normy), ale bez mioglobinurii lub zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie suplementacją CoQ10 spowodowało znaczną poprawę kliniczną. Przypadek ten poszerzył spektrum kliniczne tego zaburzenia.

Pacjenci z wykazanymi mutacjami w genie COQ2

Salviati i wsp. (2005) opisali 33-miesięcznego chłopca z encefalomiopatią niemowlęcą, nefropatią i niedoborem koenzymu Q10. Choroba wydawała się być cechą autosomalną recesywną, ponieważ rodzice pacjenta byli pierwszymi kuzynami, a jego 9-miesięczna siostra z nefropatią również miała niedobór koenzymu Q10 w fibroblastach. U pacjenta w wieku 12 miesięcy wystąpił białkomocz; biopsja nerki ujawniła ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych. Ocena neurologiczna wykazała hipotonię, łagodne opóźnienie psychoruchowe i zanik nerwu wzrokowego. Po wykazaniu niedoboru koenzymu Q10 i rozpoczęciu suplementacji CoQ10 nastąpiła radykalna poprawa objawów neurologicznych.

Diomedi-Camassei i wsp. (2007) opisali 2 niespokrewnione dzieci z niedoborem CoQ10, u których wystąpił ciężki zespół nerczycowy o wczesnym początku. Pierwszym pacjentem był 22-miesięczny chłopiec pochodzenia wschodnioeuropejskiego, u którego w wieku 18 miesięcy rozwinął się szybko postępujący steroidooporny zespół nerczycowy i rozpoczęto dializę otrzewnową. Biopsja nerki wykazała przerost podocytów i zapadającą się glomerulopatię. W przedziale cewkowo-śródmiąższowym stwierdzono rozległe tworzenie się mikrocyst, ogniskowy zanik kanalików i włóknienie śródmiąższowe. Badanie ultrastrukturalne wykazało, że podocyty miały rozległe wypukłości wyrostków stopowatych i zawierały nieprawidłowe mitochondria. U pacjenta nie stwierdzono objawów zajęcia układu nerwowo-mięśniowego. Drugim pacjentem był 6-miesięczny włoski chłopiec, u którego w okresie noworodkowym wystąpił zespół nerczycowy. Biopsja nerki wykazała półksiężycowate kłębuszkowe zapalenie nerek. W wieku 3 miesięcy wystąpiły napady lekooporne, stan padaczkowy i encefalopatia, które doprowadziły do braku reakcji, niewydolności oddechowej i zgonu w wieku 6 miesięcy. Rezonans magnetyczny mózgu wykazał zmiany przypominające udar i atrofię mózgu. Miał również podwyższony poziom mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Starsza siostra zmarła w wieku 18 godzin z powodu kwasicy metabolicznej i niewydolności oddechowej. U obu pacjentów stwierdzono obniżony poziom CoQ10 i obniżoną aktywność mitochondrialnego kompleksu II+III w korze nerek i mięśniach szkieletowych.

Mollet i wsp. (2007) opisali francuską rodzinę z niedoborem CoQ10 spowodowanym mutacją w COQ2, który ujawnił się u 2 rodzeństwa jako śmiertelna niemowlęca choroba wielonarządowa obejmująca niedokrwistość, pancytopenię, niewydolność wątroby i niewydolność nerek. Analiza enzymologiczna wykazała niską zależną od chinonu aktywność fosforylacji oksydacyjnej u dotkniętych członków, a niedobór CoQ10 został potwierdzony przez przywrócenie aktywności fosforylacji oksydacyjnej po dodaniu chinonu.

Ogasahara i wsp. (1989) zasugerowali autosomalne recesywne dziedziczenie izolowanego mitochondrialnego niedoboru CoQ10. Doniesienia o rodzinnym występowaniu u rodzeństwa przez Rotig i wsp. (2000) oraz Di Giovanni i wsp. (2001) również przemawiały za dziedziczeniem autosomalnym recesywnym.

Ogasahara i wsp. (1989), Sobreira i wsp. (1997) oraz Boitier i wsp. (1998) podali, że doustna terapia zastępcza CoQ10 przyniosła łagodne korzyści kliniczne u ich pacjentów. Rotig i wsp. (2000) zgłosili znaczną poprawę kliniczną po zastosowaniu doustnej terapii CoQ10 (ubidecarenone) u swoich 2 pacjentów, w wyniku czego pacjent wcześniej poruszający się na wózku inwalidzkim odzyskał zdolność samodzielnego chodzenia, a pacjent upośledzony umysłowo zyskał umiejętności językowe. Musumeci i wsp. (2001) odnotowali znaczącą poprawę kliniczną u 6 pacjentów, u których zastosowano wysokie dawki terapii CoQ10.

W 2 braciach z miopatycznym częściowym niedoborem CoQ10 (39% i 35% normalnego ograniczonego do mitochondriów mięśni szkieletowych), charakteryzującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i pniowych, podwyższoną kinazą kreatynową, kwasicą mleczanową i mioglobinurią, Di Giovanni i wsp. (2001) zgłosili dramatyczną kliniczną i patologiczną odpowiedź na suplementację CoQ10 (ubidekarenon). Przed rozpoczęciem terapii, biopsje mięśni pacjentów wykazywały hipotrofię włókien, wyraźne nagromadzenie lipidów, poszarpane, czerwone włókna i miofibryle z licznymi cechami apoptozy. Po 8 miesiącach leczenia, nadmierne magazynowanie lipidów ustąpiło, poziom CoQ10 unormował się, poziom enzymów mitochondrialnych wzrósł, a odsetek włókien apoptotycznych zmniejszył się. Di Giovanni i wsp. (2001) stwierdzili, że zubożenie CoQ10 w tkankach skutkuje upośledzeniem fosforylacji oksydacyjnej i produkcji ATP, wzrostem poziomu szkodliwych reaktywnych form tlenu i zmniejszeniem hamowania apoptozy.

W 2 rodzeństwach z rodzicami spokrewnionymi i niemowlęcą postacią niedoboru koenzymu Q10, opisaną klinicznie przez Salviati i wsp. (2005), Quinzii i wsp. (2006) zidentyfikowali homozygotyczną mutację typu missense w genie COQ2 (Y297C; 609825.0001). Mutacja ta wystąpiła w wysoce konserwowanej reszcie w przewidywanej domenie transmembranowej. Badania radioizotopowe potwierdziły poważny defekt biosyntezy koenzymu Q10 w fibroblastach jednego z rodzeństwa. Ta mutacja w COQ2 była pierwszą molekularną przyczyną pierwotnego niedoboru koenzymu Q10, która została zidentyfikowana.

Mollet i wsp. (2007) opisali francuską rodzinę z niedoborem koenzymu Q10, w której syn i córka zmarli wkrótce po urodzeniu z powodu niedokrwistości, niewydolności wątroby i niewydolności nerek. U chorego syna zidentyfikowali homozygotyczną delecję 1-bp w eksonie 7 genu COQ2 (609825.0002), powodującą przedwczesny kodon stop. Rodzice byli heterozygotyczni dla tej mutacji, która nie występowała w grupie kontrolnej.

W 2 niespokrewnionych pacjentach z szybko postępującym zespołem nerczycowym o początku niemowlęcym, Diomedi-Camassei i wsp. (2007) zidentyfikowali homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w genie COQ2 (609825.0003-609825.0005).

Quinzii i wsp. (2010) scharakteryzowali wpływ różnych mutacji w 4 genach, o których wiadomo, że powodują niedobór CoQ10, na aktywność łańcucha oddechowego, wytwarzanie reaktywnych form tlenu i apoptozę w fibroblastach pochodzących od pacjentów będących nosicielami mutacji. Wyniki były zmienne w każdym teście dla każdej mutacji. Poziomy CoQ10 wahały się od 18% normy w mutancie COQ9 (R244X; 612837.0001) do normalnych poziomów w mutancie miejsca splice ADCK3 (606980.0006). Pośredni niedobór CoQ10 (odpowiednio 42,7% i 36%) stwierdzono w komórkach mutanta COQ2 (Y297C, 609825.0001 i R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004). Ogólnie rzecz biorąc, ciężki niedobór CoQ10 (mniej niż 30%) spowodował wyraźny defekt w bioenergetyce, ze zmniejszoną produkcją ATP i czasami zmniejszonym wzrostem komórek, ale bez wzrostu reaktywnych form tlenu lub śmierci wywołanej stresem oksydacyjnym. W przeciwieństwie do tego, pośrednie spadki CoQ10 (30 do 50% normy) spowodowały łagodne defekty bioenergetyki ze znacznym wzrostem reaktywnych form tlenu i śmiercią komórek wywołaną stresem oksydacyjnym. Poziomy CoQ10 powyżej 60% nie były związane z istotnie upośledzoną produkcją ATP lub zwiększoną śmiercią komórek. Quinzii et al. (2010) zasugerowali, że bardzo niska mitochondrialna aktywność oddechowa spowodowana poważnym niedoborem CoQ10 może nawet nadawać pewną odporność na apoptozę indukowaną stresem.