OMIM Entry – # 605899 – ENCEPHALOPATHY GLYCINE; GCE

TEXT

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ stwierdzono, że mutacje w kilku genach w mitochondrialnym systemie rozszczepiania glicyny powodują encefalopatię glicynową (GCE), znaną również jako hiperglikemia nieketotyczna (NKH). Należą do nich geny kodujące białko P (GLDC; 238300), białko T (AMT; 238310) oraz, u 1 pacjenta, białko H (GCSH; 238330). U większości pacjentów z GCE występuje defekt w genie GLDC.

Klasyczna postać noworodkowa

Większość pacjentów z GCE ma fenotyp noworodkowy, objawiający się w pierwszych dniach życia sennością, hipotonią i szarpnięciami mioklonicznymi oraz postępującym bezdechem, a często śmiercią. U osób, które odzyskują spontaniczne oddychanie, pojawiają się nie dające się opanować napady drgawkowe i głębokie upośledzenie umysłowe. W niemowlęcej postaci GCE, po okresie bezobjawowym i pozornie prawidłowym rozwoju trwającym do 6 miesięcy, u pacjentów występują napady drgawkowe i różnego stopnia opóźnienie umysłowe. W postaci łagodnej epizodycznej pacjenci pojawiają się w dzieciństwie z łagodnym upośledzeniem umysłowym i epizodami majaczenia, pląsawicy i porażenia pionowego spojrzenia podczas choroby gorączkowej. W postaci o późnym początku, pacjenci pojawiają się w dzieciństwie z postępującym diplegią spastyczną i zanikiem nerwu wzrokowego, ale funkcje intelektualne są zachowane i nie odnotowano napadów drgawkowych (Hamosh i Johnston, 2001). Patrz przegląd przez Tada i Hayasaka (1987).

W przeciwieństwie do glikemii z kwasicą ketonową i leukopenią, znanej również jako kwasica propionowa (606054), epizodyczna kwasica ketonowa z wymiotami, neutropenią i trombocytopenią nie występuje w hiperglikemii nieketotycznej. Glicyna jest jedynym aminokwasem o podwyższonym stężeniu w surowicy i moczu oraz jedynym aminokwasem szkodliwym dla tych pacjentów. Niektórzy z nich zmarli w okresie noworodkowym po przebiegu charakteryzującym się sennością, słabym płaczem, uogólnioną hipotonią, brakiem odruchów i okresowymi szarpnięciami mioklonicznymi (Balfe i in., 1965). Nieliczni, którzy osiągają starszy wiek wykazują poważne opóźnienie umysłowe (Mabry i Karam, 1963; Gerritsen i in., 1965).

Hayasaka et al. (1983) badał system rozszczepiania glicyny w wątrobie i mózgu uzyskanych w autopsji w 2 niemowląt płci męskiej z typową postacią hiperglikemii nieketotycznej. U jednego z nich stwierdzono defekt białka P, a u drugiego defekt białka T. Niemowlę z defektem białka P urodziło się z niespokrewnionych rodziców, było ospałe i słabo ssało od urodzenia, rozwinęło znaczną hipotonię, przerywany bezdech i słabą reakcję na bodźce, miało łagodnie podwyższony poziom amoniaku we krwi i znacznie podwyższony poziom glicyny we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, i zmarło w wieku 12 dni. Analiza immunochemiczna wykazała brak samego białka enzymu P. Drugie niemowlę wyglądało dobrze po urodzeniu i dobrze karmiło piersią pierwszego dnia. W trzecim dniu hospitalizowano go z „sennością graniczącą ze śpiączką”. Pomimo wspomagania wentylacji, 7 transfuzji wymiennych w celu obniżenia poziomu glicyny we krwi oraz leczenia benzoesanem sodu i strychniną, zmarł on dwudziestego dnia. Białko T było niewykrywalne w mózgu i skrajnie niskie w wątrobie. Autopsja w pierwszym przypadku, z niedoborem białka P, wykazała brak ciała modzelowatego i hydromelii rdzenia kręgowego. Autorzy stwierdzili, że widzieli podobną wadę strukturalną z niedoborem kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (patrz 312170).

Schutgens i wsp. (1986) opisali przypadek z niedoborem białka T.

Cataltepe i wsp. (2000) opisali 4 pacjentów z hiperglikemią nieketotyczną, u których rozwinęło się nadciśnienie płucne. Dwóch pacjentów miało klasyczne noworodkowe GCE i rozwinęło nadciśnienie płucne w okresie noworodkowym; obaj zmarli z powodu nadciśnienia płucnego. Pozostałych 2 pacjentów to rodzeństwo z Bangladeszu z atypowym GCE, z których u pierwszego wystąpiło nadciśnienie płucne w wieku 6 lat. Jego brat miał udokumentowane nadciśnienie płucne w wieku 4 lat, które ustąpiło samoistnie, a następnie nawróciło w związku z niedoborem tiaminy w wieku 21 lat.

Van Hove i wsp. (2000) opisali 4 pacjentów z typową NKH o początku noworodkowym, u których we wczesnym niemowlęctwie rozwinęło się wodogłowie wymagające shuntingu. Obrazowanie mózgu ujawniło ostre wodogłowie, megacisterna magna lub torbiel tylnego dołu czaszki, wyraźny zanik istoty białej i niezwykle cienkie ciało modzelowate u wszystkich pacjentów. Trzech starszych pacjentów miało głębokie zaburzenia rozwojowe. Van Hove i wsp. (2000) stwierdzili, że rozwój wodogłowia w NKH jest dodatkowym złym prognostykiem.

W komórkach pochodzących od zmarłego chłopca, urodzonego z niespokrewnionych serbskich rodziców, z GCE, Swanson i wsp. (2017) zidentyfikowali homozygotyczną mutację typu missense w genie AMT (S117L; 238310.0009). Badania ekspresji funkcjonalnej in vitro wykazały, że zmutowane białko AMT było niestabilne i miało tylko 9% resztkowej aktywności enzymatycznej w porównaniu z kontrolą. Pacjent był nietypowy, ponieważ pierwotnie zgłoszono go jako osobę z kwasicą D-glicerynową (220120) spowodowaną homozygotyczną mutacją typu frameshift w genie GLYCTK (610516.0001) (Brandt i in., 1974; Sass i in., 2010). Podwyższony poziom glicyny u pacjenta był uważany za wtórny do defektu GLYCTK, jednak wyniki badań molekularnych potwierdziły, że u pacjenta wystąpiło nietypowe współwystępowanie 2 wrodzonych błędów metabolizmu. Swanson i wsp. (2017) stwierdzili, że kwasica D-glicerynowa nie powoduje niedoboru aktywności enzymu rozszczepiającego glicynę ani hiperglikemii nieketotycznej.

Atypowa łagodna postać

W przeciwieństwie do klasycznej, noworodkowej postaci zaburzenia, atypowa lub łagodna encefalopatia glicynowa jest fenotypowo heterogenna i niespecyficzna, co utrudnia diagnozę (Flusser i in., 2005).

Cole i Meek (1985) podkreślili występowanie deficytu mowy ekspresyjnej i nieprawidłowości neurologicznych podczas współistniejących infekcji jako uderzające cechy łagodniejszej postaci choroby. Przypadki Ando i wsp. (1978), Frazier i wsp. (1978) oraz Flannery i wsp. (1983) również należą do tej kategorii. Hayasaka i wsp. (1987) podali jednego pacjenta z atypowym GCE i cechami postępującego zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego.

Dinopoulos i wsp. (2005) opisali 3 niespokrewnionych dorosłych z łagodną postacią encefalopatii glicynowej potwierdzoną analizą genetyczną (238300.0008; 238300.0009). Wszyscy 3 pacjenci wykazywali hipotonię jako niemowlęta i mieli opóźnienia rozwojowe. U jednego pacjenta w wieku 4 lat wystąpiła ataksja wyrostkowa i ruchy choreoatetoidalne. Między 5. a 12. rokiem życia miał częste wybuchy agresji. Uczęszczał na zajęcia edukacji specjalnej i ukończył szkołę średnią. Drugi pacjent był hipotoniczny od urodzenia, a w pierwszym tygodniu życia pojawiły się u niego napady drgawkowe. Agresywne zachowanie zauważono w wieku 12 lat; był całkowicie zależny od rodziny. U trzeciego pacjenta hipotonia pojawiła się w wieku 6 miesięcy. Rozpoznano u niego zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), miał wybuchy agresji i impulsywności. Leczenie dekstrometorfanem było nieskuteczne. Ukończył szkołę w klasie specjalnej. Analiza biochemiczna wykazała resztkową aktywność GLDC w zakresie od 6 do 8%, co jak sugerują Dinopoulos i wsp. (2005) może tłumaczyć łagodniejszy fenotyp kliniczny. Autorzy podkreślili heterogenność kliniczną łagodnej postaci GCE.

Flusser i wsp. (2005) donieśli o dużym pokrewieństwie izraelskich Beduinów, w którym 9 członków miało atypową postać GCE potwierdzoną analizą genetyczną (238300.0010). U większości pacjentów w pierwszych miesiącach życia występowały zaburzenia ruchowe, w tym łagodna lub umiarkowana uogólniona hipotonia, boczne kiwanie głową, choreoatetoidalne ruchy rąk i turlanie tabletek. Siedmiu pacjentów miało napady z uogólnionymi zaburzeniami typu spike i slow wave w EEG; 2 miało skurcze niemowlęce z hipsarytmią. Wszyscy mieli opóźniony rozwój motoryczny, umiarkowane opóźnienie umysłowe i ograniczony język ekspresyjny. Pacjenci wykazywali również drażliwość i niepokój jako niemowlęta, a później przejawiali zachowania agresywne i destrukcyjne. Leczenie było nieskuteczne.

Yu i wsp. (2013) opisali 3 dzieci z rodziny spokrewnionej, u których występowały zaburzenia ze spektrum autyzmu i które były nosicielami homozygotycznej mutacji w genie AMT. Chociaż indywidualnie nie były one diagnostyczne, troje dotkniętych chorobą dzieci wykazywało szereg objawów neurologicznych, które łącznie silnie sugerowały NKH. Najstarsze dziecko miało 12 lat i oprócz diagnozy zaburzeń ze spektrum autyzmu, miało również historię ciężkiej padaczki, z pierwszymi napadami, które pojawiły się w wieku 10 miesięcy. Drugie dziecko miało 9 lat i cierpiało na autyzm i padaczkę, ale jej napady były łagodniejsze. Trzecie dziecko było w wieku 2 lat i miało opóźnienia językowe i motoryczne oraz nosiło diagnozę pervasive developmental disorder (PDD), ale miało tylko 1 napad gorączkowy. Bezpośrednia analiza biochemiczna mutacji (ile308 do phe, I308F) wykazała zmniejszoną aktywność. W porównaniu do klasycznych wartości związanych z NKH, aktywność rozszczepiania glicyny zmutowanego allelu była na łagodnym końcu zakresu zgłaszanych wartości, co sugeruje, że dotknięte dzieci w tej rodzinie cierpiały na niezdiagnozowaną atypową NKH objawiającą się jako zaburzenia ze spektrum autyzmu i napady drgawkowe. Badanie przesiewowe aminokwasów w osoczu było prawidłowe u 2 starszych dzieci, co jest typowym wynikiem obserwowanym w łagodniejszych postaciach NKH.

Przejściowa hiperglikemia noworodkowa

Przejściowa hiperglikemia noworodkowa (TNH) charakteryzuje się podwyższonym poziomem glicyny w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym po urodzeniu, który normalizuje się w ciągu 2 do 8 tygodni. TNH jest klinicznie i biochemicznie nie do odróżnienia od typowej hiperglikemii nieketotycznej. Applegarth i Toone (2001) opisali 7 przypadków przemijającej NKH.

Korman i wsp. (2004) opisali 3 rodzeństwa z spokrewnionej muzułmańskiej rodziny palestyńskiej, którzy mieli nietypowy fenotyp NKH. U wszystkich 3 rodzeństwa rozpoznano NKH w ciągu pierwszych 3 dni życia z charakterystycznie podwyższonym poziomem glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu oraz podwyższonym stosunkiem glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do glicyny w osoczu. U żadnego z nich nie rozwinęły się jednak objawy neurologiczne i wszystkie wykazywały prawidłowy rozwój, w tym dobre wyniki w szkole u 2 dzieci w wieku szkolnym. Dwoje starszych dzieci wykazywało utrzymującą się hiperglikemię. U pacjenta z drugiej niespokrewnionej rodziny, u którego rozpoznano NKH, wystąpiły łagodne następstwa neurologiczne. U wszystkich 4 pacjentów Korman i wsp. (2004) zidentyfikowali homozygotyczną mutację w genie GLDC (238300.0006), która, jak wykazano, zachowuje 32% resztkowej aktywności enzymu w warunkach in vitro. Autorzy sugerują, że pacjenci ci wykazywali nowy fenotyp NKH.

Nonketotyczna hiperglikemia jest dziedziczona jako cecha autosomalna recesywna.

Gerritsen i wsp. (1965) opisali nieprawidłowo niskie wydalanie szczawianów z moczem i postulowali defekt oksydazy glicynowej. Ando et al. (1968) zlokalizowali defekt w formiminotransferazie glicyny. Tada i wsp. (1969) stwierdzili, że podstawową zmianą w hiperglikemii odmiany nieketotycznej jest uszkodzenie reakcji rozszczepiania glicyny. Baumgartner i wsp. (1969) wykazali, że odmiana nieketotyczna może mieć wczesny, piorunujący początek. Defekt dotyczy enzymu biorącego udział w konwersji glicyny do CO2, NH3 i kwasu hydroksymetylotetrahydrofoliowego. De Groot i wsp. (1970) opisali 2 chore siostry, których rodzice byli spokrewnieni i przedstawili dowody wskazujące, że defekt dotyczy dekarboksylazy glicyny, a nie oksydazy glicyny.

Toone i wsp. (2003) przeprowadzili retrospektywną analizę grupy pacjentów z NKH i stwierdzili, że ponad 50% z nich miało mutacje białka T (238310). Badani pacjenci mieli 1 lub więcej nietypowych wyników biochemicznych: resztkową aktywność układu rozszczepiającego glicynę w wątrobie, resztkową aktywność układu rozszczepiającego glicynę w limfoblastach i/lub zwiększony stosunek glicyny do seryny w płynie owodniowym przy prawidłowym poziomie glicyny w płynie owodniowym w diagnostyce prenatalnej. U wybranych pacjentów stwierdzono znacznie częstsze występowanie defektów białka T niż można by się spodziewać w ogólnej populacji pacjentów z NKH. Toone i wsp. (2003) opisali 3 nowe mutacje i 5 polimorfizmów genu białka T, metody PCR/enzymu restrykcyjnego dla 1 mutacji i 2 polimorfizmów oraz oszacowanie ich częstości w normalnych grupach kontrolnych.

Wysoką częstość encefalopatii glicynowej stwierdzono w Finlandii; częstość występowania oszacowano na 1 na 55 000 noworodków ogółem i 1 na 12 000 w północnej Finlandii (von Wendt i Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Wysokie zachorowania odnotowano również w Kolumbii Brytyjskiej i w małych arabskich wioskach w Izraelu (Boneh et al., 2005).

Applegarth i Toone (2001) dokonali przeglądu diagnostyki laboratoryjnej encefalopatii glicynowej i potwierdzili 9 mutacji w białku T i 8 mutacji w białku P.

Tan et al. (2007) podali, że przebadali 733,527 niemowląt w ciągu 8 lat w ramach New South Wales Newborn Screening Program i następnie zdiagnozowali 9 niemowląt z nieketotyczną hiperglikemią. Dwoje z nich miało poziom glicyny u noworodków powyżej wartości granicznej i zgłosiło się w ciągu 72 godzin. Pozostali pacjenci nie mogli być zdiagnozowani w wyniku badań przesiewowych bez niedopuszczalnie wysokiego wskaźnika wycofania. Tan i wsp. (2007) stwierdzili, że dzieci z hiperglikemią nieketotyczną nie były zazwyczaj możliwe do zidentyfikowania za pomocą dostępnych w tym czasie strategii badań przesiewowych noworodków.

Diagnostyka prenatalna

Hayasaka i wsp. (1990) opisali prenatalną diagnostykę hiperglikemii nieketotycznej poprzez enzymatyczną analizę systemu rozszczepiania glicyny w kosmkach kosmówki. Toone i wsp. (1994) opisali swoje doświadczenia z bezpośrednim oznaczaniem enzymu rozszczepiającego glicynę w próbkach kosmówki w 50 ciążach z grupy ryzyka.

Applegarth et al. (2000) zgłosili 3 fałszywie ujemne wyniki diagnostyki prenatalnej przy użyciu bezpośredniego pomiaru aktywności enzymu rozszczepiającego glicynę w niekulturowanej tkance kosmówki z 290 ciąż zagrożonych encefalopatią glicynową. Z powodu tych fałszywie ujemnych wyników, Applegarth et al. (2000) doradzili, że istnieje szara strefa nieinterpretowalnej aktywności, gdzie dotknięte i normalne wartości enzymu nakładają się i zasugerowali, że istnieje około 1% szans na ciążę z normalną aktywnością próbki kosmówki skutkującą dotkniętym dzieckiem.

Kure i wsp. (1999) przeprowadzili diagnostykę prenatalną w kierunku NKH poprzez enzymatyczną analizę próbek kosmówki w 28 rodzinach i analizę DNA w 2 rodzinach. W 26 rodzinach analiza enzymatyczna systemu rozszczepiania glicyny (GCS) dała jednoznaczną diagnozę; niejednoznaczne wyniki w 2 rodzinach wynikały z granicznej aktywności GCS. Druga próbka kosmówki była analizowana w obu tych rodzinach. W jednym przypadku aktywność GCS w drugiej próbce była prawidłowa, a dziecko nie miało NKH. W drugim przypadku, Kure et al. (1999) ponownie stwierdzili ekstremalnie niską aktywność GCS w drugiej próbce, ale dziecko urodziło się zdrowe. Przyczyna tego fałszywie dodatniego wyniku nie była znana. Kure et al. (1999) donoszą również o możliwości uzyskania jednoznacznej diagnozy prenatalnej zarówno w fińskich, jak i izraelskich rodzinach arabskich z powodu mutacji dominujących w tych populacjach. Mutacja H42R w białku T (238310.0003) może prowadzić do niejednoznacznej aktywności enzymatycznej, sugerując korzyść dla analizy DNA.

Hamosh i wsp. (1992) opisali poprawę kliniczną i elektrofizjologiczną u dziecka z GCE, które było leczone dekstrometorfanem i benzoesanem sodu począwszy od dwunastego dnia życia. Dekstrometorfan jest niekompetycyjnym antagonistą receptora glutaminianowego typu NMDA, który może być stymulowany przez glicynę. Zammarchi i wsp. (1994) odnotowali jedynie przejściową poprawę po zastosowaniu tego samego schematu, gdy leczenie rozpoczęto w 65 godzinie życia. Dziecko zmarło w wieku 5 miesięcy i 7 dni, pomimo zwiększania dawek dekstrometorfanu do 40 mg na kilogram na dobę. Nie określono enzymatycznej podstawy GCE u niemowlęcia leczonego skutecznie lub nieskutecznie. Autorzy spekulowali, że różne odpowiedzi mogą odzwierciedlać heterogeniczność genetyczną.

Terapia pacjentów z GCE dużymi dawkami benzoesanu może spowodować obniżenie poziomu glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i poprawić kontrolę napadów i czuwanie (Hamosh i in., 1992), poprawiając w ten sposób jakość życia u niemowląt, które przeżyły, ale nawet jeśli rozpocznie się wcześnie, może nie zapobiec rozwojowi opóźnienia umysłowego (Zammarchi i in., 1994). Epizody senności, śpiączki i nasilenia drgawek mogą być spowodowane zarówno hiperglikemią spowodowaną niedostatecznym dawkowaniem benzoesanu, jak i toksycznością spowodowaną przedawkowaniem. Van Hove i wsp. (1995) stwierdzili niedobór karnityny w osoczu u 3 z 4 pacjentów z GCE leczonych benzoesanem sodu, a benzoilokarnityna została zidentyfikowana w osoczu, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Leczenie L-karnityną znormalizowało poziom karnityny wolnej w osoczu. Ścisłe monitorowanie stężenia glicyny, benzoesanu i karnityny jest wskazane u pacjentów otrzymujących benzoesan.

Neuberger i wsp. (2000) opisali przypadek 6-miesięcznej dziewczynki z hipotonią i łagodnym opóźnieniem psychoruchowym, u której następnie stwierdzono NKH potwierdzoną zmniejszoną aktywnością układu rozszczepiającego glicynę w wątrobie. Po wystąpieniu hiperarytmii i pojedynczego napadu drgawkowego rozpoczęto leczenie benzoesanem sodu i dekstrometorfanem. W ciągu następnego roku dziewczynka była wolna od napadów z poprawą aktywności EEG i wykazywała opóźniony, ale stale postępujący rozwój psychoruchowy. W wieku 20 miesięcy zaczęła swobodnie chodzić, ale miała uogólnioną hipotonię mięśniową i umiarkowane opóźnienie umysłowe. Odstawienie dekstrometorfanu po roku nie zmieniło stanu klinicznego ani EEG. Natomiast po odstawieniu benzoesanu sodu wystąpiła aktywność padaczkowa w zapisie EEG oraz zmiany w zachowaniu. Zmiany te ustępowały szybko po wznowieniu terapii benzoesanem sodu.

Korman i wsp. (2006) opisali pacjenta z NKH spowodowaną homozygotyczną mutacją w genie GLDC. Urodził się on z pierwszego kuzynostwa palestyńskich Arabów. Pacjent był diagnozowany prenatalnie i leczony od urodzenia doustnym benzoesanem sodu i antagonistą receptora NMDA – ketaminą. Chociaż nie wystąpiły hipotonia noworodkowa i bezdech, długoterminowy wynik w wieku 11 miesięcy był zły, z trudnymi do opanowania napadami i ciężkim opóźnieniem psychoruchowym. Korman et al. (2006) zauważyli, że poziom glicyny w osoczu u tego dziecka był normalny po urodzeniu, prawdopodobnie odzwierciedlając klirens łożyskowy, podczas gdy poziom glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym był znacznie podwyższony, co sugeruje, że rozwijający się mózg był narażony prenatalnie na potencjalną toksyczność glicyny.

Nonketotyczna hiperglikemia została pierwotnie nazwana w celu odróżnienia jej od ketotycznej hiperglikemii, która jest obecnie znana jako kwasica propionowa (606054). Ponieważ rozróżnienie to nie jest już wymagane i dochodzi do klinicznego mylenia hiperglikemii z hiperglikemią, bardziej odpowiednią nazwą dla tego zaburzenia jest encefalopatia glicynowa (Hamosh, 2001).

.