Wkrótce po ukończeniu szkoły średniej, Zano przeniósł się do Hanover, Pennsylvania, i dostał pracę przy tworzeniu filmów i projektów telewizyjnych dla małej firmy produkcyjnej. W tym czasie był również współproducentem Living Position, specjalnego programu telewizyjnego z okazji Światowego Dnia Walki z AIDS, którego gospodarzem był Lou Diamond Phillips. Sprzedając buty w modnym butiku w Los Angeles, jedna z klientek wróciła do swojego biura i powiedziała przełożonym, że właśnie poznała mężczyznę, który byłby wspaniałą osobowością telewizyjną. Kobieta była pracownikiem MTV, co doprowadziło do tego, że Zano został gospodarzem MTV News’ Movie House. W 2003 roku dostał rolę Vince’a w sitcomie The WB What I Like About You, z Amandą Bynes i Jennie Garth w rolach głównych. Zano pojawił się po raz pierwszy w drugim sezonie i pozostał do czwartego i ostatniego sezonu, który zakończył się 24 kwietnia 2006 roku. Po tym, poszedł na gospodarza i produkcji wykonawczej jego MTV reality show Why Can’t I Be You?.
W następnym roku, Zano pojawił się obok Haylie Duff i Frankie Muniz w niezależnej komedii romantycznej My Sexiest Year. Film, który otrzymał mieszane recenzje, miał swoją światową premierę na 2007 Hamptons International Film Festival. W 2008 roku wystąpił w drugoplanowej roli u boku Drake’a Bella w komedii dla nastolatków College wytwórni MGM. Zano wystąpił również w Beverly Hills Chihuahua i Joy Ride 2: Dead Ahead w tym samym roku. W 2009 roku Zano zagrał główną rolę w filmie The Final Destination, czwartej części serii filmów Final Destination. Wystąpił również gościnnie w sitcomie ABC Cougar Town, w którym główną rolę gra Courteney Cox. W 2010 roku, miał powtarzającą się rolę na The CW’s Melrose Place.
W 2011 roku rozpoczął powtarzającą się rolę na 2 Broke Girls jako Johnny, artysta graffiti, który regularnie flirtuje z Max (Kat Dennings). W 2011 roku wystąpił również w komedii romantycznej Zapachy i czułości jako Brandon. W 2012 roku, Zano zdobył powtarzającą się rolę w innym serialu stacji CW, 90210, w którym zagrał miliardera, który wchodzi w interesy z Annie (Shenae Grimes). 27 listopada 2011 roku, Zano wystąpił jako David Morretti w świątecznym filmie ABC Desperately Seeking Santa, u boku Laury Vandervoort. Począwszy od grudnia 2012 roku, Zano rozpoczął powtarzającą się rolę w trzecim sezonie sitcomu ABC Happy Endings jako Pete, nowe zainteresowanie miłosne Penny.
W 2013 roku, Zano pojawił się na Mamie jako Anna Faris (główna bohaterka) chłopak na dwa episodes.
W lutym 2014 roku, Zano podpisał się, aby zagrać męską główną rolę w Liz Feldman i Ellen DeGeneres „NBC pilot komediowy One Big Happy. Pokaz centrów na Lizzy (grany przez Elisha Cuthbert), lesbijka, która zachodzi w ciążę, tak jak jej prosty męski najlepszy przyjaciel Luke (ojciec dziecka), grany przez Zano, spotyka i poślubia miłość swojego życia, Prudence. Program został zamówiony do serii w dniu 9 maja 2014 roku, a zadebiutował w połowie sezonu na początku 2015 roku. W 2015 roku Zano wystąpił jako Arthur, opisany jako mający twardą skorupę, zrodzoną z lat trudnych doświadczeń w świecie zewnętrznym, których Dash unikał, w serialu Fox Raport mniejszości, opartym na filmie Stevena Spielberga z 2002 roku o tej samej nazwie.
W 2016 roku Zano został obsadzony jako Dr. Nate Heywood/Citizen Steel, historyk, którego dziadek był bohaterem znanym jako Commander Steel, członek Justice Society of America na The CW show Legends of Tomorrow.
.