W lutym 1488 roku została wydana za mąż za Jacopo Salviati. Do małżeństwa wniosła posag w wysokości 2000 florenów. Gdy jej bracia zostali wygnani z Florencji, znalazła się w trudnej sytuacji, gdyż Jacopo był zwolennikiem nowych władców. W sierpniu 1497 roku wydała 3000 dukatów, aby wesprzeć spisek mający na celu przywrócenie do władzy jej brata Piero. Gdy spisek się nie powiódł, mężczyźni biorący w nim udział zostali straceni, ale Francesco Valori, przywódca Florencji, nie mógł pomyśleć o skrzywdzeniu kobiety. Nadal pracowała nad budowaniem poparcia dla rodziny Medyceuszy, m.in. wynegocjowała małżeństwo swojej siostrzenicy, Clarice de’ Medici (1493-1528), z Filippo Strozzi Młodszym, wbrew życzeniom florenckich przywódców. Kiedy jej brat, Giuliano wrócił do Florencji w 1512 roku, poprosił o radę swoich sióstr, jak powinien zrestrukturyzować rząd.
W marcu 1513 roku jej brat został papieżem Leonem X, a Medyceusze zorganizowali dni uroczystości we Florencji. Lukrecja i jej rodzeństwo rozdawali prezenty i pieniądze tłumom na zewnątrz rodzinnego pałacu. Do 1514 r. papież Leon tak wydrenował skarbce watykańskie, że zastawił papieską tiarę (wartą 44000 dukatów) na rzecz Lukrecji i jej męża. Lukrecja zaczęła toczyć publiczne spory ze swoją szwagierką, Alfonsiną Orsini, która dążyła do wyniesienia jej syna Wawrzyńca na kapitana generalnego, a później księcia. Ona i jej mąż woleli, by Florencją rządziła grupa, a nie pojedyncza osoba. Papież Leon mianował syna Lukrecji, Giovanniego, kardynałem w 1517 roku. Od 1524 r. Lukrecja zarządzała dla niego domem i biurem, zwłaszcza gdy podróżował jako legat papieski. Wykorzystywała te wpływy do promowania spraw Medyceuszy w Rzymie. Lukrecja była z papieżem Leonem, gdy ten zmarł.
W 1527 r., gdy Medyceusze zostali ponownie wygnani z Florencji, Jacopo został więźniem Karola V, Świętego Cesarza Rzymskiego, wraz z kuzynem Lukrecji, papieżem Klemensem VII. Lukrecja starała się zebrać okup i doprowadzić do uwolnienia męża. Ona i jej mąż sprzeciwili się decyzji papieża Klemensa o poślubieniu ich prawnuczki Katarzyny de’ Medici z przyszłym Henrykiem II z Francji, twierdząc, że tak ważny dziedzic Medyceuszy powinien poślubić ją w obrębie Włoch.
Jacopo zmarł w 1533 roku. Lukrecja przeżyła go o dwadzieścia lat. Dokładna data śmierci Lukrecji nie jest znana, ale szacuje się, że zmarła między 10 a 15 listopada 1553 roku. Miała 83 lata.