Większość obecnych zabiegów na depresję cel system serotoniny, posłańca chemicznego, który odgrywa rolę w nastroju (choć odgrywa również rolę w wielu, wielu innych rzeczy). Większość leków przeciwdepresyjnych na rynku (takich jak Prozac, Celexa i Zoloft), które mają na celu serotoniny zrobić to przez blokowanie recyklingu serotoniny, utrzymując go w przestrzeniach między neuronami i pozwalając mu być aktywnym na znacznie dłużej niż może inaczej.
Problemem jest to, że leki te zajmują dużo czasu, aby pracować. Często wiele tygodni. W tym czasie, pacjenci mogą rosnąć sfrustrowani jak efekty uboczne zdarzają się i potrzebne efekty nie. Pacjenci mogą być w bardzo rozpaczliwym stanie, kiedy po raz pierwszy idą na leki, a każdy dodatkowy czas, zanim leki zadziałają, staje się o wiele bardziej niebezpieczny. Leki mogą w ogóle nie działać, powodując, że lekarze i pacjenci będą musieli przechodzić przez cały, wielotygodniowy proces w kółko.
Naukowcy szukają nowych mechanizmów antydepresyjnych i próbują stworzyć bardziej skuteczne leki. Ale są różne sposoby, aby przejść o tym. Można szukać zupełnie nowego sposobu działania, ale można też szukać sposobów na to, by obecne leki działały szybciej.
Jeden cel, który może pomóc leki przeciwdepresyjne działają szybciej jest jednym z wielu receptorów dla serotoniny, receptor 5-HT1A. Receptory są białkami, które siedzą na powierzchni komórek i wiążą substancje chemiczne. Kiedy wiążą chemikalia, powodują zmiany, może przez otwarcie kanału, lub uruchomienie sygnału, aby neuron ogień więcej, lub mniej. To, co robi receptor, zależy od jego typu, ale także od tego, gdzie w mózgu jest zlokalizowany i na jakim typie komórki.
Receptor 5-HT1A jest przypadkiem w punkcie. Znajduje się on w całym mózgu, czasami jako autoreceptor na neuronie serotoninowym (np. w regionie grzbietowym raphe mózgu) w celu zapewnienia informacji zwrotnej do komórki. Czasami jest na innych neuronów w korze, gdzie ma różne efekty. Ale jego rola jako autoreceptora może być ważna dla antydepresantów.
Większość leków przeciwdepresyjnych zwiększa poziom serotoniny dostępnej w mózgu. Oznacza to, że trafia ona do receptorów częściej. W grzbietowej raphe, która produkuje dużo serotoniny w mózgu, receptory 5-HT1A są tam, aby zapewnić sprzężenie zwrotne. Kiedy serotonina uderza je, sygnalizują one, że jest wystarczająco dużo serotoniny i raphe im rozjaśnić trochę na zwolnieniu. To jest wielki w normalnym stanie, ale w depresji mózgu traktowane z antydepresantów, to walczy przeciwko antydepresantów. Więcej serotoniny pozostaje wokół, tak, ale mniej jest zwolniony, jak również, jak receptory 5-HT1A zapewniają sprzężenia zwrotnego. To sprawia, że antydepresant mniej skuteczne niż to może być. W dłuższej perspektywie, receptory 5-HT1A, hit zbyt mocno przez wszystkie dodatkowe serotoniny wokół z powodu antydepresantów, będzie desensitize, a komórki serotoniny raphe będzie ogień na bardziej normalne stawki. To dodatkowo zwiększa poziom serotoniny, gdy receptory 5-HT1A nie są już „pracy przeciwko” antydepresant. Więc jeśli można sztucznie odczulić receptory 5-HT1A natychmiast, w teorii może pomóc antydepresanty działają szybciej, zwiększając poziom serotoniny nawet dalej przez zatrzymanie zwykle sprzężenia zwrotnego z taking place.
Jest kilka leków na rynku, które hit 5-HT1A receptorów (takich jak buspirone i vilazodone). Ale to nie są 5-HT1A leki sam, oni mają wiele innych efektów. Czy uderzenie w sam 5-HT1A, i tylko w raphe, może być wystarczające do stworzenia efektu antydepresyjnego? Trudno powiedzieć. W tradycyjnej myszy knockout, musisz znokautować receptor w całym mózgu. Nie możesz zawęzić tego do regionu mózgu.
Ale jest więcej niż jeden sposób na zrobienie rzeczy. A jeśli użyjesz małego interferującego RNA, możesz ograniczyć region mózgu i dowiedzieć się, co zrobi 5-HT1A w raphe.
Ferres-Coy et al. „Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
Autorzy tego badania chcieli przyjrzeć się roli receptora 5-HT1A w raphe, aby sprawdzić, czy knocking tylko raphe 5-HT1A receptory dół może produkować efekty przeciwdepresyjne. Aby to zrobić, użyto czegoś, co nazywa się małym interferującym RNA. Te krótkie sekwencje RNA mogą zatrzymać ekspresję genów, w tym genów dla takich rzeczy jak białka receptorowe. Jeśli podasz je lokalnie myszom, powiedzmy, w wektorze wirusowym skierowanym na określony obszar mózgu, możesz ograniczyć efekty interferencji do małego obszaru, pozwalając tylko receptorom w tym obszarze zostać znokautowanym.
Efekty można zobaczyć na zdjęciu powyżej. Dwa górne rzędy to wstrzyknięcie pojazdu i wstrzyknięcie losowego RNA. Ekspresja receptora 5-HT1A (pokazana na kolorowym wykresie), wyglądała tak samo dla obu. Ale dla dolnego rzędu, można zobaczyć puste miejsce (ze strzałką wskazującą na to). To jest grupa, która otrzymała małe interferujące RNA. Widać, że w maleńkim obszarze, gdzie wirus został rozprzestrzeniony, grzbietowym obszarze raphe, nastąpił duży spadek „blasku”, wskazujący na spadek liczby receptorów 5-HT1A. I dzieje się to szybko, około dzień po wstrzyknięciu.
Ale jakie to ma skutki? W teorii, jeśli receptory 5-HT1A w tym obszarze kontrolują uwalnianie serotoniny, myszy nie powinny reagować na leki 5-HT1A. Nie będzie żadnych receptorów, aby uderzyć. Brak informacji zwrotnej dać.
To nie wydaje się do pracy w ten sposób. Powyżej (Rysunek 4 A z papieru), można zobaczyć poziom serotoniny w normalnych myszy (białe kółka), myszy, które otrzymały nonsensowne RNA (białe kwadraty), myszy, które otrzymały małe interferujące RNA (czarne kwadraty), i myszy, które mają receptory 5-HT1A znokautowany wszystkich (czarne kółka). Można zauważyć, że kiedy myszy kontrolne otrzymują agonistę 5-HT1A, ich poziom serotoniny spada, agonista 5-HT1A promuje sprzężenie zwrotne i raphe zaprzestaje produkcji serotoniny. Ale w 5-HT1A knockout i te coraz małe interferujące RNA, poziom serotoniny pozostał normalny. Nie ma sprzężenia zwrotnego, aby dać, nie ma receptorów 5-HT1A, aby dać go.
Ale czy to wpływa na zachowanie? Aby się tego dowiedzieć, autorzy spojrzeli na testy lękowe i testy antydepresyjne. Podczas gdy małe interferujące RNA nie miało wpływu na testy lękowe, w testach antydepresyjnych (w tym wymuszone pływanie i zawieszenie ogona), małe interferujące RNA robiło dużą różnicę.
Powyżej możesz zobaczyć test zawieszenia ogona dla skuteczności antydepresyjnej. Można zauważyć, że zarówno 5-HT1A knockout wszystko i jeden specyficzny dla raphe (z małym interferującym RNA) spędził mniej czasu nieruchomo niż kontrola, co wskazuje, że zmniejszenie ekspresji 5-HT1A w raphe produkuje antydepresyjne efekty podobne u myszy. Miały one również silniejszą odpowiedź serotoniny na leki przeciwdepresyjne. Bez sprzężenia zwrotnego, antydepresanty niech serotonina panować.
I to się stało szybko. Ekspresja receptora 5-HT1A była w dół w ciągu 1 dnia! Jeśli uda nam się uzyskać mechanizmy małych interferujących RNA gotowych do stosowania u ludzi, mogą one być sposobem, aby pomóc antydepresanty działają szybciej i lepiej niż obecnie. Byłoby to użycie RNA, wybijającego receptor w dół, aby podnieść nastrój.
Oczywiście to jest długa droga od kliniki, ale to ciekawy kąt, bezpośredni atak na receptor 5-HT1A, aby uzyskać aktualne antydepresanty do pracy. A kiedy szukamy dobrych antydepresantów, weźmiemy wszystko, co możemy dostać.