W połowie lat 90. Beutler, we współpracy z Jackiem Sipe, neurologiem ze Scripps, przeprowadził kilka prób klinicznych badających użyteczność kladrybiny w stwardnieniu rozsianym, w oparciu o immunosupresyjne działanie leku. Wgląd Sipe’a w stwardnienie rozsiane i zainteresowanie Beutlera stwardnieniem rozsianym z powodu jego siostry, która je miała, doprowadziły do bardzo produktywnej współpracy.:17 Ortho-Clinical, spółka zależna J&J, złożyła wniosek NDA dla kladrybiny dla stwardnienia rozsianego w 1997 roku, ale wycofała go pod koniec lat 90-tych po dyskusji z FDA, która wykazała, że potrzeba więcej danych klinicznych.
Ivax nabył prawa do doustnego podawania kladrybiny w leczeniu stwardnienia rozsianego od Scripps w 2000 roku i nawiązał współpracę z Serono w 2002 roku. Firma Ivax została przejęta przez firmę Teva w 2006 roku, a firma Merck KGaA przejęła kontrolę nad działalnością firmy Serono w zakresie leków w 2006 roku.
Opracowano doustną postać leku z cyklodekstryną:16 i firmy Ivax i Serono, a następnie Merck KGaA przeprowadziły kilka badań klinicznych. W 2009 r. firma Merck KGaA złożyła wniosek do Europejskiej Agencji Leków, który został odrzucony w 2010 r., a odwołanie zostało odrzucone w 2011 r.:4-5 Podobnie w 2011 r. odrzucono wniosek NDA firmy Merck KGaA do FDA. Obawy były, że kilka przypadków raka powstała, a stosunek korzyści do szkód nie było jasne dla organów regulacyjnych.:54-55 Porażki z FDA i EMA były ciosem dla Merck KGaA i były jednym z serii wydarzeń, które doprowadziły do reorganizacji, zwolnień i zamknięcia szwajcarskiego obiektu, gdzie Serono powstała. Jednakże, kilka badań klinicznych MS było nadal w toku w czasie odrzucenia, a Merck KGaA zobowiązał się do ich ukończenia. Metaanaliza danych z badań klinicznych wykazała, że kladiribina nie zwiększała ryzyka zachorowania na raka w dawkach stosowanych w badaniach klinicznych.
W 2015 r. firma Merck KGaA ogłosiła, że będzie ponownie ubiegać się o zatwierdzenie regulacyjne, mając w ręku dane z zakończonych badań klinicznych, a w 2016 r. firma EMA przyjęła jej wniosek do przeglądu. W dniu 22 czerwca 2017 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) EMA przyjął pozytywną opinię, zalecając przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w leczeniu nawracającej postaci stwardnienia rozsianego.
W końcu, po tych wszystkich problemach została zatwierdzona w Europie, w sierpniu 2017 r., dla wysoce aktywnego RRMS.
SkutecznośćEdit
Kladrybina jest skutecznym leczeniem nawracającego remitującego SM, ze zmniejszeniem rocznego wskaźnika nawrotów o 54,5%. Efekty te mogą utrzymywać się do 4 lat po leczeniu początkowym, nawet jeśli nie są podawane kolejne dawki. Dlatego też kladrybina jest uważana za wysoce skuteczną terapię rekonstytucji immunologicznej w MS. Podobnie jak w przypadku alemtuzumabu, kladrybina jest podawana w dwóch kursach w odstępie około jednego roku. Każdy kurs składa się z dawki zależnej od masy ciała, podawanej przez pięć dni, w pierwszym miesiącu, po czym następuje drugie dawkowanie kolejnych 4-5 tabletek w następnym miesiącu W tym czasie oraz po podaniu ostatniej dawki pacjenci są monitorowani pod kątem działań niepożądanych i objawów nawrotu choroby.
SafetyEdit
W porównaniu z alemtuzumabem, kladrybina jest związana z mniejszym odsetkiem ciężkiej limfopenii. Ponieważ kladrybina nie jest rekombinowaną terapią biologiczną, nie wiąże się z powstawaniem przeciwciał przeciwko lekowi, co mogłoby zmniejszyć skuteczność przyszłych dawek. Ponadto, w przeciwieństwie do alemtuzumabu, kladrybina nie jest związana z wtórną autoimmunizacją.
Wynika to prawdopodobnie z faktu, że kladrybina bardziej selektywnie celuje w komórki B. W przeciwieństwie do alemtuzumabu, kladrybina nie jest związana z szybką repopulacją puli komórek B krwi obwodowej, które następnie „przekraczają” pierwotną liczbę nawet o 30%. Zamiast tego, komórki B repopulują się wolniej, osiągając prawie normalną całkowitą liczbę komórek B w ciągu 1 roku. To zjawisko i względne oszczędzanie komórek T, z których niektóre mogą być ważne w regulacji systemu przeciwko innym reakcjom autoimmunologicznym, uważa się za wyjaśnienie braku wtórnej autoimmunizacji.
Stosowanie w praktyce klinicznejEdit
Decyzja o rozpoczęciu podawania kladrybiny w stwardnieniu rozsianym zależy od stopnia aktywności choroby (mierzonego liczbą nawrotów w ciągu ostatniego roku i zmianami T1 ulegającymi wzmocnieniu gadolinowemu w badaniu MRI), niepowodzenia wcześniejszych terapii modyfikujących przebieg choroby, potencjalnego ryzyka i korzyści oraz wyboru pacjenta.
W Wielkiej Brytanii, National Institute for Clinical Excellence (NICE) zaleca kladrybinę w leczeniu wysoce aktywnego RRMS u dorosłych, jeśli osoby mają: „szybko rozwijające się ciężkie nawracająco-remisyjne stwardnienie rozsiane, to znaczy co najmniej 2 nawroty w poprzednim roku i co najmniej 1 zmiana T1 wzmacniająca się gadolinem w wyjściowym MRI” lub „nawracająco-remisyjne stwardnienie rozsiane, które odpowiedziało nieodpowiednio na leczenie terapią modyfikującą przebieg choroby, zdefiniowane jako 1 nawrót w poprzednim roku i dowody MRI na aktywność choroby.”
Osoby ze stwardnieniem rozsianym wymagają doradztwa na temat zamierzonych korzyści z kladrybiny w zmniejszaniu ryzyka nawrotu i progresji choroby, w porównaniu z ryzykiem działań niepożądanych, takich jak bóle głowy, nudności i łagodne do umiarkowanych infekcji. Kobiety w wieku rozrodczym wymagają również pouczenia, że nie powinny zachodzić w ciążę podczas przyjmowania kladrybiny, ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu.
Kladrybina, w postaci doustnego preparatu Mavenclad w dawce 10 mg, jest podawana jako dwa kursy tabletek w odstępie około jednego roku. Każdy kurs składa się z czterech do pięciu dni leczenia w pierwszym miesiącu, a następnie z dodatkowych czterech do pięciu dni leczenia w drugim miesiącu. Zalecana dawka leku Mavenclad wynosi 3,5 mg/kg mc. w ciągu 2 lat, podawana w dwóch kursach leczenia po 1,75 mg/kg mc. rocznie. W związku z tym liczba tabletek podawanych w każdym dniu leczenia zależy od masy ciała danej osoby.
Po zakończeniu leczenia osoby z SM monitoruje się za pomocą regularnych badań krwi, zwracając szczególną uwagę na liczbę białych krwinek i czynność wątroby. Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani przez neurologa prowadzącego leczenie w celu oceny skuteczności, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub nawrotu choroby powinni mieć możliwość skontaktowania się ze swoimi służbami zajmującymi się leczeniem SM.Po pierwszych dwóch latach aktywnego leczenia może nie być konieczne dalsze leczenie, ponieważ wykazano, że kladrybina jest skuteczna przez co najmniej cztery lata po zakończeniu leczenia. Jednakże, jeśli u pacjentów nie wystąpi odpowiedź na leczenie, możliwe jest przejście na inne wysoce skuteczne terapie modyfikujące przebieg choroby, takie jak alemtuzumab, fingolimod lub natalizumab.
.