Intravenous Valproate Sodium Injection For Prolonged Migraine Headache

Abstract
The object of this study was to assess efficacy and tolerability of intravenous (IV) sodium valproate injection (VPA) for the acute treatment of migraine headache. Doustna sól sodowa divalproeksu jest szeroko stosowana jako lek zapobiegający bólom głowy. Postać dożylna (Depacon) jest atrakcyjna jako lek poronny ze względu na brak sedacji, efektu sercowo-naczyniowego i potencjału uzależniającego.
32 pacjentki z umiarkowanym lub silnym bólem głowy trwającym co najmniej 48 godzin były leczone w Klinice Bólu Głowy Robbinsa. Pacjenci ci mieli długą historię refrakcyjnych migrenowych bólów głowy. Czas trwania bólu głowy wahał się od 48 do 105 godzin. Pacjenci otrzymali 500mg VPA dożylnie, rozcieńczonego w 5ml normalnego roztworu soli fizjologicznej, w ciągu 5 minut. Tylko 4 pacjentów było naiwnych wobec walproinianu. Całe leczenie odbywało się w warunkach ambulatoryjnych. Ulgę oceniano po 1, 3 i 24 godzinach od iniekcji. Zero do 25% poprawy było sklasyfikowane jako brak ulgi, 25% do 80% łagodna lub umiarkowana ulga, a całkowita ulga była 80% do 100% poprawy. Wstrzyknięcie soli sodowej walproinianu było ogólnie dobrze tolerowane. Opisywano następujące działania niepożądane: Nietypowe odczucie smaku (4 pkt), senność (2), pieczenie w miejscu wstrzyknięcia (2), nudności (1), nasilony ból głowy (1), zawroty głowy (1). Działania niepożądane miały charakter przemijający, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego senność utrzymywała się przez 8 godzin.
W leczeniu przedłużającego się umiarkowanego lub silnego bólu głowy VPA dożylnie jest przydatną opcją. Ta grupa chorych jest często oporna na wiele leków. Walproinian nie uzależnia i jest pozbawiony istotnych efektów sercowo-naczyniowych i oddechowych. Terapia ta może być również stosowana w połączeniu z innymi lekami przeciw migrenie, takimi jak tryptany, dihydroergotamina, leki przeciwbólowe lub kortyzon.
Deskryptory: Valproate, migrena, Depacon, Divalproex
Wprowadzenie
Oralna sól sodowa divalproexu (VPA) jest szeroko wykorzystywana jako środek zapobiegawczy w migrenie i w przewlekłym codziennym bólu głowy1,2. Sól sodowa diwalproeksu okazała się być lekiem bezpiecznym i skutecznym. Dożylna (IV) postać VPA jest atrakcyjna jako lek przerywający ze względu na względny brak sedacji i efektów sercowo-oddechowych. VPA nie wywołuje euforii i nie jest uzależniający.
Wielu pacjentów cierpi na przedłużające się, umiarkowane lub ciężkie migreny. Te długie bóle głowy, które czasami są związane z miesiączką, często okazują się trudne do leczenia. Leki obejmują tryptany, dihydroergotaminę (DHE), kortykosteroidy i leki przeciwbólowe3. Dożylnie podawany VPA oferuje kolejną broń przeciwko tym przedłużającym się migrenom.
Metodologia
Trzydzieści dwie pacjentki, w wieku 24-58 lat, z umiarkowaną lub ciężką migreną o czasie trwania co najmniej 48 godzin, były leczone ambulatoryjnie w Klinice Bólu Głowy Robbinsa. Pacjenci ci mieli długą historię przedłużających się, opornych na leczenie migrenowych bólów głowy. W przeszłości, ich bóle głowy trwały od kilku dni do kilku tygodni. Czas trwania bólów głowy leczonych w tym badaniu wahał się od 48 do 105 godzin przed dożylnym leczeniem VPA.
Każdy pacjent otrzymał 500mg dożylnego VPA, rozcieńczonego w 5ml normalnego roztworu soli fizjologicznej, wstrzykiwanego powoli w ciągu pięciu minut. Tylko czterech pacjentów było naiwnych wobec walproinianu.
Uwolnienie oceniano po jednej, trzech i dwudziestu czterech godzinach od wstrzyknięcia. Oceny po leczeniu dokonano za pomocą wywiadu telefonicznego. Ulgę kategoryzowano według następującej skali: 0-25% = brak ulgi, 25-80% = łagodna/umiarkowana ulga i 80-100% = całkowita ulga.

Wyniki

Dyskusja
Przedłużający się, silny ból głowy często okazuje się trudny do leczenia. W obecnym badaniu dożylne podanie VPA przyniosło całkowitą ulgę u 25% pacjentów po jednej godzinie, u 28% po trzech godzinach, a u 37% pacjentów całkowita ulga nastąpiła po dwudziestu czterech godzinach. Wielu pacjentów z przedłużającą się migreną poprawi się na kilka godzin dzięki konkretnej terapii, a następnie nawróci. W tym badaniu, IV VPA wydaje się mieć trwały efekt dla co najmniej dwadzieścia cztery godziny w niektórych pacjentów.
Mniejszość pacjentów z migreną cierpi chronicznie na ciężki, przedłużający się, oporny ból głowy. Ból może trwać od kilku dni do kilku tygodni i często jest związany z cyklami miesiączkowymi. Triptany (sumatryptan, naratryptan, rizatriptan, zolmitryptan) często pomagają, ale ból głowy może nawracać. Kortykosteroidy mogą powstrzymać ból głowy, ale konieczne jest ograniczenie dawki ze względu na działania niepożądane. Powtarzane dożylne podawanie DHE3,4,5 pomaga wielu pacjentom, podobnie jak domięśniowy (IM) ketorolak. Niektóre leki przeciwbólowe wywołują sedację, a niektóre są potencjalnie uzależniające. Dożylnie podawany VPA jest dobrze tolerowany i może być stosowany samodzielnie lub jako uzupełnienie innych metod leczenia. Ponieważ VPA nie wpływa na funkcje sercowo-oddechowe, jest kompatybilny z tryptanami i DHE. Względny brak sedacji pozwala wielu pacjentom na otrzymanie VPA i efektywne funkcjonowanie przez resztę dnia. Drugie badanie z dwudziestoma pacjentami zostało przeprowadzone z podaniem albo 500mg dożylnego VPA w ciągu piętnastu do trzydziestu minut, albo DHE IM, z metoklopramidem9. W grupie dożylnego VPA ulga w bólu głowy po jednej godzinie wynosiła 60%, w porównaniu z 40% w grupie DHE plus metoklopramid. Po czterech godzinach dożylne podanie VPA przyniosło ulgę w bólu głowy u 70% pacjentów w porównaniu z 60% w grupie DHE.
Dożylne podawanie walproinianu sodu powinno skutkować porównywalnym Cmax i Cmin w porównaniu z postacią doustną. Tmax dożylnego VPA występuje pod koniec wlewu, w porównaniu do około czterech godzin po podaniu doustnym. Postać doustna i dożylna są w przybliżeniu biorównoważne7. Wątroba metabolizuje walproinian, dlatego podczas podtrzymującej terapii doustnym walproinianem należy monitorować stężenie leku i wyniki badań czynności wątroby. Rozsądne jest również monitorowanie płytek krwi. Jednak w przypadku podawania pojedynczej dawki dożylnie nie powinno być to konieczne. Walproinianu generalnie nie należy podawać w żadnej postaci pacjentom z upośledzoną czynnością wątroby. Nie należy podawać walproinianu w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być badane pod kątem ciąży przed zastosowaniem leku oraz ostrzeżone o teratogennym potencjale leku, jeśli ciąża wystąpi podczas terapii podtrzymującej.
Dożylne podawanie walproinianu sodu było dobrze tolerowane w obecnym badaniu. W poprzednich badaniach, n=463, odnotowano następujące częstsze działania niepożądane: zawroty głowy (5,2%), ból głowy (4,3%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,4%), ból w miejscu wstrzyknięcia (2,6%), zaburzenia smaku (1,9%) i senność (1,7%) 7. Sól sodowa walproinianu podawana dożylnie może być skuteczna u niektórych pacjentów w ostrym leczeniu przedłużającego się, silnego migrenowego bólu głowy. Do pełniejszej oceny tej terapii konieczne są badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolą.
Badanie to było wspierane przez Abbott Laboratories.
Podziękowania: Autor pragnie podziękować Charlesowi Ludmerowi, MD, i Halleh Akbarnia, MD, za pomoc redakcyjną.

1. Ghose K. Efficacy and safety of long-term sodium valproate therapy in the prophylaxis of migraine headache. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproex sodium in headache: Przegląd piśmiennictwa i wytyczne kliniczne. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. New York: Springer-Verlag, 1994: drugie wydanie 2000.
4. Raskin NH. Powtarzające się dożylne dihydroergotaminy jako terapii dla migreny intractable. Neurology 1986; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Outpatient repetitive intravenous dihydroergotamine. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Prophylactic sodium valproate therapy in patients with drug-resistant migraine. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Intravenous valproate sodium (DepaconTM) aborts migraine rapidly: a preliminary report . Headache. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Intravenous valproate for acute treatment of migraine headache . Headache. 1999:353.