Długotrwałe postępowanie z pacjentami przyjmującymi leki immunosupresyjne

Oprócz ogólnego wpływu na układ odpornościowy, terapie immunosupresyjne mają interakcje lekowe (patrz ramka) i działania niepożądane. Monitorowanie ma na celu wczesne wykrycie tych problemów.

Glikokortykoidy

Kortykosteroidy są powszechnie stosowanymi lekami immunosupresyjnymi. Mają one potencjalne działanie niepożądane na wiele narządów. Ich toksyczność jest związana zarówno z przeciętną dawką, jak i z łącznym czasem stosowania. Lekarze pierwszego kontaktu powinni być szczególnie czujni, ponieważ wiele działań niepożądanych jest bezobjawowych, ale uleczalnych dzięki wczesnemu rozpoznaniu i interwencji. Kontrola masy ciała i porady dietetyczne na początku długotrwałego leczenia mogą pomóc w zapobieganiu przyrostowi masy ciała i cukrzycy. Pacjenci powinni być również okresowo badani pod kątem cukrzycy.

Ochrona kości

Glukokortykoidy zmieniają metabolizm kości. Zmniejszają tworzenie kości i zwiększają ich resorpcję, co prowadzi do znacznego zmniejszenia gęstości mineralnej kości, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku miesięcy stosowania, oraz do zwiększenia częstości złamań. Należy oznaczyć wyjściową gęstość mineralną kości, jeśli istnieje prawdopodobieństwo, że leczenie kortykosteroidami będzie konieczne przez okres dłuższy niż trzy miesiące. Leczenie chroniące kości należy rozpocząć w momencie rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów u osób z grupy wysokiego ryzyka, na przykład w wieku 65 lat lub starszych, u osób z wcześniejszymi złamaniami kruchymi oraz u osób z osteopenią.3 Istnieją dowody na stosowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D wraz z bisfosfonianami w celu zapobiegania lub zmniejszenia utraty masy kostnej i złamań spowodowanych steroidami.4

Pacjentów należy zachęcać do pozostania aktywnymi i do regularnych ćwiczeń fizycznych z obciążeniem. Powinni oni również mieć sprawdzaną gęstość mineralną kości co 1-2 lata.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Duże badanie kohortowe wykazało, że nawet po dostosowaniu do znanych zmiennych, względne ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących glikokortykoidy w dużych dawkach wynosiło 2,56.5Ryzyko poszczególnych zdarzeń, takich jak zgon, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu i przemijające ataki niedokrwienne, jest znacznie wyższe u osób, którym przepisano glikokortykoidy w dużych dawkach. Ścisła kontrola czynników ryzyka sercowo-naczyniowego jest zatem niezbędna u osób przyjmujących kortykosteroidy.

Oczy

Glucocorticoids cause cataract formation and can increase intraocular pressure. Obecnie nie ma zaleceń dotyczących regularnej kontroli okulistycznej, jednak zapytanie o objawy ze strony oczu i coroczna kontrola optometryczna z pomiarem ciśnienia wewnątrzgałkowego są rozważne.

Hydroksychlorochina

Ten lek przeciwmalaryczny ma właściwości immunomodulacyjne i jest stosowany w różnych chorobach autoimmunologicznych. Jest stosunkowo dobrze tolerowany w powszechnie stosowanych dawkach 200-400 mg/dobę. Retinopatia została dobrze udokumentowana przy dawkach większych niż 6,5 mg/kg/dobę (dawka obecnie rzadko stosowana). Hydroksychlorochina jest przeciwwskazana u pacjentów z istniejącą wcześniej makulopatią. Wytyczne dotyczące konieczności regularnych przeglądów okulistycznych są różne. American Academy of Ophthalmology zaleca badanie okulistyczne w ciągu pierwszego roku leczenia. Jeśli pacjent znajduje się w kategorii niskiego ryzyka (brak chorób wątroby, brak chorób siatkówki i wiek poniżej 60 lat), nie ma potrzeby wykonywania dalszych badań okulistycznych przez następne pięć lat. Pacjenci z grupy dużego ryzyka wymagają corocznych badań.6 W Australii zwykłą praktyką jest coroczny przegląd okulistyczny.

Leflunomid

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest częstą toksycznością leflunomidu. Trzykrotne podwyższenie występuje u maksymalnie 10% pacjentów, ale jest ono na ogół odwracalne po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Badania czynności wątroby powinny być wykonywane w regularnych odstępach czasu.

Kontrola ciśnienia krwi jest konieczna, ponieważ u niewielkiego odsetka pacjentów występuje nadciśnienie tętnicze. Ryzyko jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Metotreksat

Metotreksat jest zwykle przyjmowany doustnie raz w tygodniu w dniu nominacji, w połączeniu z kwasem foliowym w celu zmniejszenia toksyczności. Lekarz prowadzący musi zachować szczególną ostrożność, ponieważ toksyczność metotreksatu może wystąpić podczas długotrwałego stosowania, przy czym w niektórych seriach do 30% pacjentów leczonych przez ponad pięć lat przerywa leczenie z powodu nieakceptowalnej toksyczności.

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi mogą zwiększać toksyczność, ale jest to mniej prawdopodobne w przypadku małych dawek metotreksatu. Penicyliny i sulfonamidy zmniejszają wydalanie metotreksatu. Ponieważ trimetoprim również zwiększa ryzyko toksyczności, należy na ogół unikać połączenia trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów przyjmujących metotreksat.

Melosupresja

Melosupresja jest głównym ograniczającym dawkę działaniem niepożądanym metotreksatu. Jest ona szczególnie prawdopodobna u osób w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z równoczesnym stosowaniem leków antyfolianowych, takich jak kotrimoksazol i fenytoina. Wskazane jest wykonywanie pełnej morfologii krwi co 1-3 miesiące.

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność występuje z częstością 1 na 35 pacjentolat. Jest ona zwykle związana z dawką kumulacyjną wynoszącą co najmniej 1,5 g. Alkohol jest głównym czynnikiem ryzyka i należy go unikać. Lekarz prowadzący powinien regularnie pytać o spożycie alkoholu przez pacjenta. Współistniejące zapalenie wątroby typu B i C również zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. Obecnie zaleca się kontrolowanie czynności wątroby co 1-3 miesiące. Biopsja wątroby jest wskazana, jeśli sześć z dwunastu badań jest nieprawidłowych w dowolnym roku (lub pięć z dziewięciu, jeśli badania są wykonywane w odstępach sześciotygodniowych zamiast miesięcznych).2

Toksyczność płucna

Toksyczność płucna wywołana przez metotreksat jest reakcją idiosynkratyczną, występującą z częstością 1 na 108 pacjentolat. Najczęstszą manifestacją jest zapalenie płuc z nadwrażliwości. Brak jest dowodów na prowadzenie badań przesiewowych. Pacjenci z objawami ze strony układu oddechowego powinni mieć wykonane badanie czynności płuc i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, a następnie skierowanie do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, takich jak tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości, i podjęcia leczenia.

Azatiopryna

Azatiopryna może być związana z zagrażającą życiu mielosupresją i nieprawidłowościami enzymów wątrobowych. U większości pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oznaczono stężenie metylotransferazy tiopurynowej.7 Niedobór tego enzymu wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem poważnych niepożądanych zdarzeń hematologicznych. Podczas gdy azatiopryna jest przeciwwskazana w przypadku niedoboru homozygotycznego, osobom z niedoborem heterozygotycznym prawdopodobnie zostanie przepisana mniejsza dawka leku i będą one wymagały częstszego monitorowania. Łagodna leukopenia może być kontrolowana poprzez zmniejszenie dawki. Bardziej nasilona cytopenia i zaburzenia czynności wątroby będą wymagały odstawienia leku, jednak należy to zrobić w porozumieniu ze specjalistą prowadzącym pacjenta. Mielotoksyczność może być poprzedzona interakcją z allopurinolem, dlatego najlepiej unikać tego połączenia.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid podawany w pulsach dożylnych jest ogólnie stosowany do indukowania remisji w różnych chorobach autoimmunologicznych, ponieważ ma lepszy profil działań niepożądanych niż codzienne dawkowanie doustne. Obecnie jest on zwykle zastępowany innymi lekami w celu utrzymania remisji, więc pacjenci rzadko przyjmują go przez długi czas.

Podczas gdy pacjent przyjmuje cyklofosfamid, kluczowe jest monitorowanie pod kątem cytopenii, krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego i wczesnych objawów zakażeń. Nawet po odstawieniu leku konieczne jest monitorowanie krwiomoczu i kontrola cytologii moczu co 6-12 miesięcy, ponieważ rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego może rozwijać się do 15 lat po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu. Pacjenci z nowo pojawiającym się krwinkomoczem niekłębuszkowym lub nietypowymi wynikami cytologii moczu powinni zostać skierowani do urologa w celu dalszej oceny, w tym cystoskopii.

Inhibitory kalcyneuryny

Działania niepożądane i monitorowanie wymagane dla cyklosporyny i takrolimusu są podobne. Dawki stosowane w chorobie autoimmunologicznej są znacznie mniejsze niż w transplantacji, dlatego toksyczność jest mniejsza, a regularne monitorowanie stężenia leku nie jest obowiązkowe. Nefrotoksyczność charakteryzująca się zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny jest częstym działaniem niepożądanym związanym z dawką, prowadzącym do przerwania stosowania leku. Mogą również wystąpić zaburzenia czynności kanalików nerkowych powodujące hipomagnezemię i hiperkaliemię.

Leki wpływają niekorzystnie na ryzyko sercowo-naczyniowe pacjentów, powodując nietolerancję glukozy i hiperglikemię, hiperlipidemię, hiperurykemię i nadciśnienie tętnicze. Toksyczności te zwykle reagują na zmniejszenie dawki. Blokery kanału wapniowego są preferowanymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, ponieważ odwracają skurcz naczyń, w którym pośredniczą inhibitory kalcyneuryny. Diltiazem również upośledza metabolizm inhibitorów kalcyneuryny, co pozwala na podanie mniejszej dawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku obniżającego stężenie lipidów, należy unikać leków metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4, takich jak simwastatyna, ponieważ cyklosporyna może zwiększać ich stężenie, a tym samym działania niepożądane. Odpowiednią alternatywą będzie lek taki jak pravastatyna. Podobną ostrożność należy zachować, jeśli ezetymib jest przepisywany pacjentowi przyjmującemu cyklosporynę i należy monitorować stężenia cyklosporyny.

Co 1-3 miesiące należy kontrolować masę ciała pacjenta, ciśnienie krwi, pełną morfologię krwi, mocznik, elektrolity i kreatyninę, testy czynności wątroby, stężenie magnezu i fosforanów wapnia, kwasu moczowego i glukozy na czczo. Należy sprawdzać stężenie lipidów na czczo co sześć miesięcy.

Mikofenolan

Główną toksycznością mykofenolanu, która wymaga monitorowania, jest cytopenia. Ponieważ mykofenolan jest oczyszczany nerkowo, w przypadku zaburzeń czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki.

.