30 kwietnia 2019 r. Powiązane: Doniesienia z konferencji, Strategie leczenia, Profilaktyka i transmisja HIV, Badania nad leczeniem.
Simon Collins, HIV i-Base
W ciągu ostatnich kilku lat potencjalna rola szeroko neutralizujących przeciwciał monoklonalnych (bNAbs) obejmowała badania przyglądające się ich zastosowaniu w profilaktyce (jako PrEP i w celu zapobiegania transmisji wertykalnej), w leczeniu (w oparciu o bezpośrednie działanie przeciwwirusowe) oraz jako część strategii na rzecz wyleczenia (poprzez podtrzymanie niewykrywalnej wiremii poza ART).
Rozwój historyczny
Kilka badań na CROI koncentrowało się na bNAb, w tym doskonały wykład otwierający, wygłoszony przez Michela Nussensweiga z Uniwersytetu Rockefellera w Nowym Jorku, poświęcony odkryciu i rozwojowi przeciwciał szeroko neutralizujących HIV.
Ten wykład zawierał historię szybkiego rozwoju w tej dziedzinie i implikacje dla rozwoju szczepionki przeciwko HIV. Chociaż wiele z obecnych przeciwciał to stosunkowo nowe związki, od wielu lat wiadomo było, że 5-10% osób zakażonych HIV naturalnie rozwija przeciwciała szeroko neutralizujące – chociaż dopiero niedawno naukowcy byli w stanie wyizolować je w laboratorium. Również, że rozwój tych odpowiedzi to niezwykły proces – zwykle trwający 2-3 lata u tych, którzy je generują.
Grupa w Rockefeller i współpracownicy przyjrzeli się znalezieniu limfocytów B, które produkują bNAbs i opracowali nowe metody klonowania przeciwciał. Wraz z innymi grupami odkryli, że zakres odpowiedzi przeciwciał był szerszy niż wcześniej zdawano sobie sprawę i że istniało również wiele możliwych miejsc wiązania na białku otoczki HIV (oprócz miejsca wiązania CD4). Zdali sobie również sprawę, że bNAby HIV są wysoce zmutowane w wyniku wielu powtarzających się interakcji pomiędzy systemem przeciwciał a wirusem w czasie – i że skuteczna szczepionka przeciwko HIV może zatem wymagać odzwierciedlenia tego wieloetapowego procesu, który został obecnie osiągnięty w modelu mysim. Chociaż pokazuje to dowód koncepcji w prostym, skonstruowanym układzie odpornościowym, jest to bardzo różne od przeniesienia do złożoności ludzkiego układu odpornościowego.
Również, chociaż bNAby są często bardzo drogie (>$100,000), ich skuteczność w raku jest bardzo istotna dla HIV: wytwarzają one zarówno bezpośrednie ukierunkowanie na chorobę, jak i zaangażowanie układu odpornościowego, gdzie odporność gospodarza eliminuje raka.
3BNC117 i 10-1074
Dwa bNAby są obecnie w bardziej zaawansowanym rozwoju na Uniwersytecie Rockefellera: 3BNC117, które celują w miejsce wiązania CD4 oraz 10-1074, które celują w podstawę pętli V3 białka otoczki HIV. Doświadczenie kliniczne obejmuje wyniki u ponad 200 osób bez sygnału poważnych obaw dotyczących bezpieczeństwa.
Grupa koncentruje się na potencjale do wielokrotnego wykorzystania – w tym ochrony biernej; rodzaj PrEP, PEP, jako alternatywne leczenie przeciwwirusowe do ART w przewlekłym zakażeniu i do eradykacji HIV.
W badaniu na makakach, które leczyły zwierzęta bNAbami trzy dni po zakażeniu, naukowcy zaobserwowali trwały okres niewykrywalnej wiremii HIV oraz to, że odradzająca się wiremia, gdy poziom przeciwciał zanikał po 50-100 dniach, była niższa niż obserwowana przy serokonwersji. Następnie, co niezwykłe, u około połowy zwierząt (6/13) wiremia ponownie spadła do niewykrywalnego poziomu bez dalszej ekspozycji na bNAb. 4/13 zachowywały się jak elitarni kontrolerzy, a 3/13 zachowywały się jak zwierzęta kontrolne.
Traktowanie 6/13 zwierząt przeciwciałami anty CD8 sprawiło, że wszystkie stały się wiremiczne – uważane za podobne do odpowiedzi podobnej do nowotworowej, gdzie przeciwciała i wirus wytwarzają kompleksy, które uodporniły pacjenta, to pokazało, że kontrola wirusowa wydawała się być pośredniczona przez komórki CD8.
Potencjał związków bNAb jest stopniowany na podstawie szerokości i siły działania, ale okresy półtrwania tych związków są również krytyczne, ponieważ określa to, jak często zabiegi muszą być podawane, i mogą być przedłużone przez modyfikację struktury przeciwciał (na przykład przez dostosowanie do korzystania z mutacji LS).
W badaniach na ludziach, pojedyncze wstrzyknięcie 3BNC117 lub 10-1074, indywidualnie zmniejszyło średnią wiremię o około 1,5 log kopii/mL (zakres: 0,8 do 2,5), która powróciła do poziomów wyjściowych po czterech tygodniach, ale z wybraną opornością. Jednakże, ponieważ każdy z tych związków wykorzystuje inne miejsce wiązania, wirusy nie będą odporne krzyżowo.
W badaniu fazy 1b łączącym oba przeciwciała razem u dziewięciu pacjentów z rezerwuarami HIV wrażliwymi zarówno na 3BNC117, jak i 10-1074, wydłużono czas powrotu wiremii po zaprzestaniu ART do około 15 tygodni po ostatnim leczeniu. W badaniu tym trzykrotnie podawano przeciwciało skojarzone i uzyskano trzy różne wzorce odpowiedzi.
W 4/9 uczestników wiremia powróciła z opornością na przeciwciało o dłuższym okresie półtrwania (10-1074), gdy stężenie 3BNC117 w osoczu spadło poniżej 10 ug/ml, pozostawiając efekt monoterapii. U 3/9 uczestników wiremia wznowiła się dopiero po obniżeniu stężenia obu przeciwciał poniżej poziomu wykrywalności. Wreszcie, 2/9 uczestników pozostało niewykrywalnych znacznie dłużej: jeden powrócił po roku, a drugi jest nadal supresjonowany wirusowo.
Obydwaj z tych uczestników byli leczeni w ciągu sześciu miesięcy od zakażenia i wytworzyli silną odpowiedź immunologiczną na prawie każdy testowany antygen, zarówno w odpowiedzi CD4 jak i CD8.
Trwające badania wykorzystują obecnie długo działające wersje LS tych przeciwciał, które, na przykład dla 10-1074-LS, utrzymują poziomy powyżej terapeutycznego odcięcia 10 ug/mL przez ponad trzy miesiące przy użyciu 1 mL dawki podskórnej i znacznie dłużej (znacznie powyżej jednego roku) przy użyciu 3 mg/kg dawki dożylnej.
Badanie brytyjskie z użyciem tych związków jest obecnie planowane.
bNAbs as prevention: penile tissue and IV exposure
W abstrakcie ustnym David Garber z US CDC przedstawił wyniki użycia pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego 10-1074 samego lub w połączeniu z 3BNC117 (10 mg każdego bNAb/kg) w badaniu na makakach z użyciem bNAbs jako PrEP.
Ale obecne badania nad PrEP koncentrowały się na stężeniach leku w tkance odbytnicy lub tkankach żeńskich narządów płciowych, istnieją ograniczone dane dotyczące ekspozycji innymi drogami. Chociaż skuteczność w przypadku ekspozycji na lek przez prącie może być ekstrapolowana na podstawie innych badań dotyczących ekspozycji seksualnej (zakażenia nie były zgłaszane przy dobrym stosowaniu się do zaleceń). Istnieją jednak bardzo ograniczone dane dotyczące ryzyka związanego ze wspólnym stosowaniem/ wstrzykiwaniem leków.
Oba te rodzaje ryzyka ekspozycji zostały wykorzystane w badaniu na makakach, w którym pojedyncze lub podwójne bNAbs były stosowane do wytworzenia biernej odporności przeciw HIV jako PrEP.
Makaki były następnie zakażane SHIV co tydzień przez prącie (worek napletkowy), dystalną cewkę moczową lub drogą dożylną.
W sześciu zwierzętach, którym podawano tylko 10-1074 wystąpiło znaczne opóźnienie zakażenia w porównaniu z 10 zwierzętami kontrolnymi placebo, wymagające mediany 15,5 (zakres 5 do 19) vs 2.5 (zakres 1 do 12) prób prącia, p=0,007).
W badaniu z podwójnym bNAbem wykorzystującym dożylną ekspozycję na SHIV, mediana 5 prób (zakres 4 do 9) była potrzebna u pięciu aktywnych zwierząt vs tylko jedna próba (zakres 1 do 1) u dwóch zwierząt kontrolnych, p=0,014.
W żadnym z badań nie odnotowano różnic w kinetyce wirusów pomiędzy grupami aktywnymi i kontrolnymi po nabyciu SHIV, gdy obserwowano je przez około 11 tygodni.
Wyniki badań klinicznych wykazały przerwanie infekcji związane z poziomem klirensu przeciwciał. Ochrona w grupie podwójnego bNAb była napędzana przez dłuższy okres półtrwania 10-1074.
Wczesne dane dotyczące nowych trójspecyficznych bNAb
Jak omówiono powyżej, ograniczona szerokość i siła działania nawet najbardziej obiecujących bNAb oznacza, że oporność może szybko rozwinąć się, jeśli jest stosowana jako monoterapia, a także jest możliwa w przypadku podwójnych kombinacji bNAb u osób, które mają zmniejszoną wrażliwość na jeden związek na linii podstawowej.
Wstępne wyniki przedstawiono dla trójspecyficznego bNAb we wspólnym opracowaniu Centrum Badań nad Szczepionkami w NIAID i Sanofi, gdzie pojedyncza cząsteczka może oddziaływać z trzema niezależnymi regionami otoczki: miejscem wiązania CD4, MPER i miejscem glikanu V1V2.
Związki kombinowane mają jedne z najwyższych szerokości i potencji w porównaniu z globalnym panelem innych bNAbs. Na przykład, obejmuje to większą siłę działania w porównaniu do VRC01, 10E8 i 3BNC117 i większą szerokość działania w porównaniu do PGT121, 3BNC117 i 10-1074 itp. przy zmniejszonej ucieczce wirusa w porównaniu do pojedynczych bNAbów.
Antywirusowa aktywność do 3 log kopii/mL została zgłoszona z badania makaka SHIV (slajdy danych wycofane z webcastu), z odbiciem zgłoszonym, gdy poziomy przeciwciał spadły poniżej minimalnego progu. Badania kliniczne na ludziach planowane są w późniejszym okresie 2019 r.
PGT121: wyniki fazy 1 u osób zakażonych HIV
Wyniki badania fazy 1 z zastosowaniem bNAb PGT121 szczegółowo opisano w ostatnim numerze HTB.
U uczestników nie poddawanych leczeniu, pojedyncza infuzja PGT121 spowodowała medianę zmniejszenia wiremii o -1,7 log kopii/mL u uczestników z wysoką wyjściową wiremią, ale przełom w oporności na bNAb również nastąpił szybko, gdy był stosowany w monoterapii.
U dwóch osób rozpoczynających z niską wyjściową wiremią (<400 kopii/mL) pojedyncza infuzja zmniejszyła wiremię do niewykrywalnej, gdzie utrzymywała się bez ART przez co najmniej następne sześć miesięcy.
VRC01 jako PrEP u dorosłych i PEP u noworodków
W ramach warsztatów przedkonferencyjnych Rosemarie Mason z NIAID wygłosiła prelekcję na temat ukierunkowanej izolacji przeciwciał monoklonalnych, w tym przegląd trwających międzynarodowych badań fazy 2b VRC01 nad zapobieganiem za pomocą przeciwciał (AMP). Są to badania kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą (z pewnym zezwoleniem na stosowanie doustnego PrEP), które mają przynieść pierwsze wyniki jeszcze w tym roku.
Elizabeth McFarland z University of Colerado i współpracownicy przedstawili wyniki otwartego badania farmakokinetycznego i bezpieczeństwa z zastosowaniem długo działającej podskórnej formulacji VRC01-LS u 21 noworodków eksponowanych na HIV.
Co ważne, w tym badaniu prowadzonym w USA, Zimbabwe i RPA, zarówno matki, jak i dzieci stosowały ART, aby zminimalizować ryzyko przeniesienia wirusa.
Wyniki farmakokinetyczne wykazały poziom bNAbs, który był wystarczający do pokrycia okresu karmienia piersią, bez poważnych problemów związanych z bezpieczeństwem. Nie doszło do przeniesienia wirusa HIV.
komentarz
Badania nad bNAb obejmują oczekiwanie, że z czasem zostaną odkryte lepsze, silniejsze związki, które będą miały szersze pokrycie. Te z kolei zwiększą lepsze kombinacje bNAb.
Jako leczenie raka, bNAb są bardzo drogie (powszechnie ponad 100 000 funtów za kurs dla niektórych wskazań), chociaż są znacznie tańsze dla bardziej powszechnych zastosowań (~5000 funtów dla choroby Crohns).
Choć związki te są zwykle lekami o wysokich kosztach, zależy to zarówno od dawki, jak i liczby osób, które mogą ją wykorzystać, przy niewielkiej przejrzystości procesu, którego firmy używają do ustalenia ceny leku. Ostatecznie cena leku jest artefaktem presji politycznej, aby uczynić leczenie dostępnym.
Ryzyko rozwoju oporności na monoterapię bNAb – jest raz poziomy jednego bNAs spadają poniżej 10 ug / ml w obecności znacznej wiremii – jest ważnym problemem bezpieczeństwa, który należy rozważyć w przyszłych badaniach. Należy mieć nadzieję, że to ryzyko zostanie przezwyciężone dzięki preparatom długo działającym drugiej generacji.
Niektóre z potencjalnych ograniczeń monoterapii VRC01 podkreślonych w wykładzie Michela Nussenweiga były znane przed rozpoczęciem badań AMP, dlatego wyniki tych badań PrEP są bardzo oczekiwane.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie odniesienia dotyczą programu i abstraktów Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 marca 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Sesja otwierająca. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 marca 2019 r., Seattle. Oral abstract 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Early antibody therapy can induce long lasting immunity to SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Protection against penile or intravenous SHIV challenges by bNAb 10-1074 or 3BNC117. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 marca 2019, Seattle. Oral abstract 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstrakt)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 marca 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. First phase 1 results from bNAb PGT121 in HIV positive people. HTB, 28 marca 2019.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE et al. Therapeutic activity of PGT121 monoclonal antibody in HIV-infected adults. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 marca 2019, Seattle. Oral abstract 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstrakt)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Bardziej kolorowa immunologia: ukierunkowana izolacja przeciwciał monoklonalnych. Warsztaty przedkonferencyjne CROI 2019. Abstrakt 5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015 (webcast) - McFarland E et al. Safety and pharmacokinetics of monoclonal antibody, VRC01LS, in HIV-exposed newborns. CROI 2019. Oral abstract 44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstrakt)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)
.