Agomelatyna jest analogiem melatoniny, opracowanym przy założeniu, że nieprawidłowy rytm okołodobowy może przyczyniać się do depresji. Teoria ta pozostaje jednak nieudowodniona. Przeczytaj o jej potencjalnych zastosowaniach i skutkach ubocznych w tym poście.
Zastrzeżenie: Agomelatyna nie jest zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych. Rozwój dla rynku amerykańskiego został przerwany w październiku 2011 roku. Główną obawą było to, że skuteczność nie została wystarczająco wykazana. Lek ten został zatwierdzony w Europie w 2009 r. i Australii w 2010 r., gdzie może być stosowany wyłącznie z przepisu lekarza. Omów swoje objawy z lekarzem. On lub ona będzie diagnozować i leczyć Twoje problemy zdrowotne.
Co to jest lek Agomelatine?
Overview
Agomelatine (Valdoxan) został opracowany jako atypowy lek przeciwdepresyjny na podstawie tego, że nieprawidłowe rytmy okołodobowe mogą przyczyniać się do depresji. Teoria ta wymaga dalszych badań na ludziach, aby mogła być odpowiednio zweryfikowana .
Główną grupą leków przeciwdepresyjnych są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). W przeciwieństwie do SSRI, agomelatyna prawdopodobnie aktywuje receptory melatoniny (MT1 i MT2) i blokuje receptor serotoninowy 5-HT2C .
Agomelatyna nie jest zatwierdzona do stosowania w Stanach Zjednoczonych.
Lek ten był w trakcie kilku badań klinicznych III fazy w USA. Do końca 2011 r. agomelatyna znajdowała się na liście produktów planowanych do przedłożenia w Food Drug Administration (FDA). Jednak rozwój na rynek amerykański został przerwany i wycofany w październiku 2011 r., gdy najnowsze wyniki badań klinicznych stały się dostępne .
Obecnie agomelatyna jest zatwierdzona w Unii Europejskiej do leczenia dużej depresji .
Mechanizm działania
Agomelatyna aktywuje melatonergiczne receptory M1 i M2 oraz hamuje serotoninergiczne receptory 5-HT2C .
Mimo że agomelatyna jest molekularnie podobna do melatoniny, ma dłuższy okres półtrwania .
Półokres półtrwania agomelatyny wynosi 2,3 godziny, podczas gdy melatonina ma okres półtrwania 50 minut. Agomelatyna może również wiązać się z receptorami melatoniny silniej niż melatonina .
Blokując receptory 5-HT2C na szlakach dopaminergicznych i noradrenergicznych, agomelatyna może podnieść poziom dopaminy i noradrenaliny w mózgu (w korze przedczołowej, ale nie w układzie limbicznym). Naukowcy stawiają hipotezę, że może to poprawić nastrój i zapewnić nootropowe wzmocnienie poznawcze .
Badacze sugerują również, że agomelatyna może zwiększyć liczbę spontanicznie aktywnych neuronów i aktywność pękających neuronów dopaminergicznych w obszarze brzusznym mózgu .
Badania nad depresją &Inne choroby
Według niektórych teorii, depresja jest związana z pewnymi nieprawidłowościami w układzie limbicznym (część mózgu zaangażowana w emocje i pamięć) i rytmami okołodobowymi. Naukowcy badają, w jaki sposób następujące zmiany mogą być związane z depresją:
- Dysfunkcja osi HPA, podwyższony poziom CRH, podwyższony poziom kortyzolu i „odporność na kortyzol” w mózgu .
- Niezdrowe nawyki dotyczące snu i problemy z rytmem okołodobowym, które mogą powodować, że ludzie zostają później i budzą się później .
- Zapalenie mózgu, zapalenie jelit, „zachowania chorobowe” oraz produkcja tryptofanu i serotoniny .
- Zmniejszony poziom BDNF .
Jednakże dodatkowe badania wysokiej jakości są potrzebne, aby określić, jak ważne są te hipotezy i potencjalne biomarkery. Żadna z nich nie została potwierdzona w badaniach na dużą skalę.
Potencjalne zastosowania agomelatyny
Agomelatyna nie jest zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych. Należy omówić objawy z lekarzem, który powinien zalecić zatwierdzone leczenie dla danego stanu.
Zaburzenia nastroju
Poprzez stymulację receptorów melatoniny, agomelatyna ma hipotetycznie resynchronizować rytm okołodobowy ze środowiskiem zewnętrznym. W badaniach na zwierzętach, agomelatyna przywróciła dysfunkcyjne cykle snu i czuwania, reprezentowane przez wydłużony czas trwania snu REM i snu wolnofalowego po ostrym podaniu doustnym .
W Europie, agomelatyna jest wskazana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych .
W ludziach, ograniczone badania sugerują, że agomelatyna może być również przydatna w leczeniu ostrej depresji dwubiegunowej.
Jedno otwarte badanie sugeruje, że agomelatyna jako monoterapia może poprawić sezonowe zaburzenie afektywne (SAD). Jednak większe, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badania są nadal potrzebne do dalszego określenia wartości klinicznej agomelatyny dla SAD .
Dodatkowo, obecne dowody sugerują, że sama agomelatyna może nie być skuteczna jako monoterapia w leczeniu depresji jednobiegunowej lub dwubiegunowej lub depresji schizoafektywnej, prawdopodobnie z powodu jej unikalnego mechanizmu działania .
Zaburzenia lękowe
Badania kliniczne sugerują, że agomelatyna może być stosowana jako leczenie wspomagające w leczeniu objawów lękowych związanych z depresją. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazała zdolność do poprawy objawów lękowych dużej depresji.
Zgodnie z ograniczonymi badaniami klinicznymi, agomelatyna może również poprawić zaburzenia lękowe uogólnione (GAD) u osób, które nie mają depresji.
W jednym badaniu (podwójnie zaślepione randomizowane badanie kontrolowane) z udziałem ponad 400 pacjentów w ciągu 12 tygodni, agomelatyna okazała się tak samo skuteczna jak escitalopram w łagodzeniu objawów lęku.
Kilka innych badań miało pozytywne wyniki. Jednak osoby z GAD często mają inne choroby psychiatryczne i medyczne. Dlatego w przyszłych badaniach należy zbadać wpływ agomelatyny na lęk w rzeczywistej, ogólnej populacji pacjentów .
Fibromialgia
Melatonina, serotonina i noradrenalina odgrywają główną rolę w zaburzeniach bólu neuropatycznego. Agomelatyna może zmniejszać ból neuropatyczny w przypadkach fibromialgii, które wcześniej nie reagowały na leczenie, prawdopodobnie poprzez blokowanie receptora serotoninergicznego 5-HT2C .
Jednakże istniejące badania miały kilka ograniczeń: mała liczebność próby, krótki czas trwania, brak grup kontrolnych. Dodatkowo, pacjenci z fibromialgią mają wysoką częstość występowania zaburzeń depresyjnych i lękowych. Dlatego trudno jest oddzielić poprawę w zakresie fibromialgii od agomelatyny ze względu na jej działanie przeciwdepresyjne.
Dodatkowe badania
Wpływ agomelatyny na BDNF, równowagę neuroprzekaźników, zdrowie kości i mięśni oraz stan zapalny musi jeszcze zostać określony w badaniach klinicznych na dużą skalę.
W związku z tym, badania przedstawione poniżej powinny ukierunkować dalsze badania, ale nie możemy wyciągać żadnych wniosków na temat dodatkowych wskazań i / lub zastosowań agomelatyny na ich podstawie.
Agomelatyna powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem medycznym w krajach, w których została zatwierdzona przez regulującą agencję regulacyjną.
Wpływ na BDNF
Naukowcy uważają, że hipokampalny BDNF może zwiększać plastyczność synaptyczną, co teoretycznie może poprawiać zdolność mózgu do uczenia się, przechowywania i dostępu do nowych informacji.
Trwające badania sprawdzają, czy agomelatyna zwiększa poziom BDNF w hipokampie, zwiększając w ten sposób przeżywalność istniejących neuronów i synaps oraz wzrost i wytwarzanie nowo powstałych.
Według jednej z hipotez, podwyższony BDNF może pomóc w zapobieganiu wywołanego stresem upośledzenia pamięci wzrokowej i uczenia się przestrzennego .
Niektórzy badacze uważają, że agomelatyna może wpływać na długoterminową behawioralną odpowiedź na stres, aby złagodzić objawy zaburzeń nastroju i fizjologicznie zwiększyć zdolność mózgu do radzenia sobie ze stresującymi sytuacjami. Ich hipotezy pozostają nieudowodnione.
Inne podstawy badawcze mają na celu ustalenie, czy agomelatyna zwiększa CREB (białko wiążące element odpowiedzi cAMP), który jest uważany za zapobiegający degeneracyjny wpływ stresorów środowiskowych na hipokampa.
Wpływ na uwalnianie neuroprzekaźników
By blokować serotoninergiczny receptor 5-HT2C, agomelatyna prawdopodobnie zwiększa noradrenalinę i dopaminę uwalniania w korze czołowej. Naukowcy uważają, że może to zwiększyć motywację w ciągu dnia i pomóc w zwalczaniu fizycznych i psychicznych skutków zaburzeń nastroju, choć ich stanowisko pozostaje słabo zbadane .
Wpływ na kości i mięśnie
Cytokiny zapalne są wytwarzane przez komórki w celu zainicjowania zlokalizowanego stanu zapalnego i odpowiedzi immunologicznych oraz utrzymania równowagi kostnej .
Niekontrolowane ilości cytokin zapalnych mogą upośledzać równowagę między aktywnością osteoblastów i osteoklastów, które są zaangażowane w odbudowę i utrzymanie kości .
Wysokie ilości IL-1β, IL-6 i TNF-α mogą nawet osłabiać kości; związek między tymi cytokinami a osteoporozą, zapaleniem stawów, erozją kości, degradacją chrząstek, a nawet chorobami dziąseł jest przedmiotem badań.
Dodatkowo naukowcy badają, czy agomelatyna zmniejsza poziom cytokin prozapalnych TNF-α, IL-1β i IL-6 .
Przez tłumienie tych potencjalnie szkodliwych cytokin, agomelatyna teoretycznie wpływa na zdrowie kości. Jednak wpływ agomelatyny na zdrowie kości u ludzi jest nieznany .
Niektórzy badacze stawiają hipotezę, że agomelatyna podnosi zarówno IGF-1, jak i poziom hormonu wzrostu poprzez stymulację receptorów melatoniny, które regulują wydzielanie hormonu podczas snu .
Innym potencjalnym obszarem badań agomelatyny jest jej wpływ na siłę mięśni. Gryzonie leczone agomelatyną wykazały wzrost siły i gęstości mięśni, ale dane kliniczne są całkowicie pozbawione .
Zapalenie
Lipopolisacharydy (LPS) jest toksyną bakteryjną. Może przeciekać do krwiobiegu u osób ze zwiększoną przepuszczalnością przewodu pokarmowego lub „nieszczelnym jelitem”. Został powiązany ze stanem zapalnym i problemami metabolicznymi, takimi jak insulinooporność, otyłość, cukrzyca i choroby serca, choć większość z tych związków pozostaje niejednoznaczna .
W szczurach, agomelatyna zmniejsza cytokiny zapalne IL-1beta i IL-6 indukowane przez LPS. W tym samym badaniu, agomelatyna dezaktywowała NF-kB, białko, które włącza reakcje zapalne w układzie odpornościowym.
Skutki uboczne i zagrożenia związane z agomelatyną
Skutki uboczne
Możliwe skutki uboczne agomelatyny obejmują :
- Lęk
- Ból pleców
- Zaparcie
- Biegunka
- Zawroty głowy
- Senność
- Nadmierna potliwość
- Zmęczenie
- Bezsenność
- Migreny i bóle głowy
- Nudności
.
Ważne, agomelatyna może zwiększać poziom enzymów wątrobowych i może uszkadzać wątrobę.
Podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenie transaminaz i przerwać leczenie, jeśli stężenie transaminaz przekroczy trzykrotnie górną granicę normy .
Ryzyko
Uszkodzenie wątroby
Lekarze powinni wykonać badania czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Leczenie nie powinno być rozpoczynane, jeśli stężenie transaminaz przekracza trzykrotnie górną granicę normy .
Dodatkowe badania przesiewowe enzymów powinny być wykonywane po 3, 6, 12 i 24 tygodniach. Jeśli dawka jest zwiększona, okres przesiewowy powinien rozpocząć się ponownie. Zalecane jest również końcowe badanie przesiewowe po zakończeniu leczenia .
Stosowanie agomelatyny należy przerwać, jeśli badanie przesiewowe enzymów wątrobowych wykaże 3-krotne zwiększenie stężenia transaminaz we krwi. Należy uważać na objawy, które mogą wskazywać na potencjalne uszkodzenie wątroby, takie jak ciemny mocz, jasny kolor stolca, zażółcenie skóry lub oczu, ból brzucha lub nowe/nasilające się zmęczenie .
Przedawkowanie
Dane dotyczące przedawkowania agomelatyny są ograniczone, ale objawy przedawkowania mogą obejmować :
- Agitację
- Lęk
- Zawroty głowy
- Smutność
- Zmęczenie
- Złe samopoczucie
- Napięcie
W opisie przypadku, osoba przedawkowała 2 450 mg, ale była w stanie odzyskać przytomność .
Ryzyko samobójstwa
Jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, istnieje potencjalne ryzyko samobójstwa. Osoby o wysokim ryzyku samobójstwa powinny być ściśle monitorowane przez lekarza .
Agomelatyna Dawkowanie
Farmaceutyk agomelatyna jest przepisywany (jako Valdoxan) w tabletkach 25 mg, zwykle przyjmowanych raz na dobę w porze snu. Dawkę można dostosować do 50 mg (2 x 25 mg tabletki) przyjmowanych na noc, jeśli leczenie agomelatyną nie przynosi efektów po dwóch tygodniach .
Leczenie przeciwdepresyjne z zastosowaniem agomelatyny trwa zwykle co najmniej sześć miesięcy .
Agomelatyna nie powinna być przepisywana osobom w podeszłym wieku (75+ lat) .
.