Orsini-familien, en af de ældste, mest berømte og i århundreder mest magtfulde af de romerske fyrstelige familier. Deres oprindelse kan, når den er renset for legender, spores tilbage til en vis Ursus de Paro, der blev registreret i Rom i 998. De fik først betydning i slutningen af det 12. århundrede med valget af Giacinto Orsini som pave Celestine III (1191-98), hvis gavmildhed over for sine nevøer grundlagde familiens territoriale formuer. I løbet af de næste 100 år udviklede troskab mod pavedømmet sig til en fast, om end indbringende, tradition i huset Orsini; de overtog ledelsen af de pro-papelige Guelf-interesser mod den pro-kejserlige Ghibelline Colonna-familie, og i århundreder derefter dominerede den vilde rivalisering mellem disse to stormagtsfamilier Roms politik og dets område.
I 1241 reddede Matteo Orsini (død 1246) som senator i Rom byen fra at blive indtaget af den hellige romerske kejser Frederik 2. og Colonna-slægten. Efterhånden som det 13. århundrede skred frem, fik Orsini-familien stigende indflydelse på kirkens politik og administration; fire fra familien blev valgt til kardinaler, og en af dem, Giovanni, blev også pave, som Nikolaus III, i 1277. Deres guelfiske troskab gav dem også jord og herregårde i det angeviniske kongerige Napoli, hvor flere langlivede slægtslinjer slog rod blandt adelen. I slutningen af det 13. århundrede var Orsini-familien blandt de vigtigste støtter for pave Bonifatius VIII i hans angreb på Colonna-familien og blev belønnet for deres tjenester ved at få Nepi i afgift. Det var dog ikke alle af dem, der var Bonifatius’ tilhængere. Napoleone kardinal Orsini stillede sig, til dels af familiemæssige årsager, på Colonnas og franskmændenes side, og det var ham, der i 1305 fremmede valget af en fransk pave, Clement V, den første af “paverne fra Avignon”.”
Fra denne tid, bortset fra det korte interval under Borgia-styret (slutningen af det 15. og begyndelsen af det 16. århundrede), hvor Orsini blev frataget deres slotte og tre af dem blev henrettet, beholdt Orsini deres dominerende plads blandt det romerske aristokrati, idet de leverede soldater, statsmænd og prælater til kirken. I 1629 blev de udnævnt til prinser i det Hellige Romerske Rige, og i 1718 blev de ophøjet til fyrsteværdighed i Rom. I 1724 blev Pietro Francesco Orsini valgt til pave som Benedikt XIII.
Slægten overlevede i Orsini-hertugerne af Gravina, der nedstammede fra Napoleone Orsini, søn af senatoren Matteo fra det 13. århundrede. Deres vigtigste len var Bracciano (nær Rom), erhvervet i det 14. århundrede, og Gravina (nær Bari), erhvervet i det 15. århundrede. De modtog hertugtitlen af Pius IV i 1560 og besad Bracciano indtil det 17. århundrede og Gravina indtil 1807. Fra det 16. århundrede blev det almindeligt for en Orsini at beklæde embedet som fyrstelig assistent ved den pavelige trone.