OMIM Entry – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK SYNDROME; WITKOS

TEXT

Et taltegn (#) anvendes sammen med denne post på grund af beviser for, at Witteveen-Kolk syndrom (WITKOS) skyldes heterozygote mutationer i SIN3A-genet (607776) på kromosom 15q24.

Nogle patienter med en lignende lidelse har et sammenhængende gen-deletionssyndrom (chr15:72.15-73,85 Mb, NCBI36), der omfatter SIN3A-genet.

Witteveen et al. (2016) rapporterede 6 patienter fra 2 ubeslægtede familier og 3 singleton-patienter med intellektuel funktionsnedsættelse og almindelige dysmorfiske ansigtstræk. De fleste af patienterne var børn, i alderen fra 4 til 16 år, men der var en let påvirket forælder i hver af de 2 familier. Patienterne havde en let intellektuel funktionsnedsættelse med forsinket udvikling og taleforsinkelse, selv om nogle havde normal motorisk og sproglig udvikling. Flere havde autistisk adfærd, og 2 havde velkontrollerede anfald. Dysmorfiske træk omfattede bred pande, langt ansigt, nedadgående palpebralspalter, flad eller nedtrykt næsebro, store kødfulde ører, lang og glat filtrum, lille mund og spids hage. Yderligere variable træk var kort statur, mikrocefali, hypermotilitet i leddene og små hænder og fødder. Billeddannelse af hjernen viste udvidede ventrikler, tyndt corpus callosum og i nogle tilfælde dysgyri eller polymikrogyri.

Kromosom 15q24-deletionssyndrom

Formiga et al. (1988) rapporterede om 2 ikke-relaterede patienter med en interstitiel deletion af kromosom 15q. Det første barn udviste intrauterin og postnatal væksthæmning, alvorlig psykomotorisk retardering og dysmorfiske ansigtstræk, herunder mikrocefali, let mikrophthalmi, hypertelorisme, skrå palpebralspalter, epikanthalfolder, strabisme, hypopigmenterede irider, kort næse, mikroretrognathi med åben mund og højbøjet gane og store ører. Hun havde også unormal indsættelse af flere tæer. Karyotypeanalyse viste en deletion af kromosom 15q22-q25. Det andet barn havde alvorlig psykomotorisk retardering, hypotoni og lignende ansigtsdysmorfisme med små, skrå palpebralspalter, mikrophthalmia, store ører, hypopigmenterede irider og mikroretrognathi med åben mund og hvælvet gane. Hun havde klinodaktyli, unormal indsættelse af tæerne og kardiovaskulære abnormiteter bestående af septalhypertrofi med dilatation af aorta og pulmonalarterie. Karyotypeanalyse viste en deletion af kromosom 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) rapporterede 2 ubeslægtede fostre med betydeligt venstresidigt medfødt medfødt diafragmahernie påvist ved ultralyd. Den ene døde in utero, og den anden døde 10 minutter efter fødslen. Karyotypeanalyse viste en de novo interstitiel deletion af kromosom 15q24 hos det første foster og en deletion af kromosom 15q24-qter hos det andet foster.

Cushman et al. (2005) rapporterede 3 patienter med interstitielle deletioner, der involverede kromosom 15q24, herunder 2 med kryptiske deletioner og 1 med en cytogenetisk synlig deletion af kromosom 15q22.3-q24. Alle havde global udviklingsforsinkelse og hypotoni. De 2 hanner havde hypogonadisme. To patienter blev rapporteret at have dysmorfiske ansigtstræk, herunder epikanthalfolder, strabisme, mikrognathi og skåneformede eller takkede ører samt digitale anomalier, såsom klinodaktyli og tilspidsning af fingrene.

Sharp et al. (2007) rapporterede 4 ubeslægtede drenge med mild til moderat udviklingsforsinkelse og dysmorfiske ansigtstræk, som hver især var heterozygote for en deletion på kromosom 15q24. Tre havde lav fødselsvægt, kort statur og mikrocefali. Dysmorfiske træk var bl.a. høj forreste hårgrænse, hypertelorisme, nedadgående palpebralspalter, udvidelse af de mediale øjenbryn, bred næsebase med udspilning af næsefløjene, lang glat filtrum og fuld underlæbe. Tre havde ledslaksitet, 2 havde skoliose, og 3 havde hypospadias. Alle havde digitale anomalier, som f.eks. lange slanke fingre og proximalt implanterede tommelfingre. To havde væksthormonmangel; de to andre blev ikke testet.

Van Esch et al. (2009) rapporterede om en 33-årig mand med alvorlig mental retardering og en kromosom 15q24-mikrodeletion. Hypertelorisme, bred næsebro og store ører blev bemærket i barndommen. Han havde forsinket psykomotorisk udvikling og hypotoni. Som barn havde han en hyperaktiv adfærd og udviste aggressive udbrud, hvilket krævede indlæggelse på institution. I en alder af 33 år blev det konstateret, at han havde et medfødt diafragmatisk brok af Morgagni-typen. Dysmorfiske træk på det tidspunkt omfattede fedme, strabisme, nedadskrånende sprækker i ganen, langt ansigt med høj pande, langt filtrum og højbøjet gane. Han havde også små kønsorganer og unilateral kryptorchidisme. Cytogenetisk og array CGH-analyse påviste en de novo 3,1 Mb-deletion på kromosom 15q24 med brudpunkter inden for segmentale duplikationsklynger.

El-Hattab et al. (2009) rapporterede 4 patienter med 15q24-deletionssyndromet. Alle havde udviklingsforsinkelse, kort statur, hypotoni, ledslaksitet, digitale anomalier og karakteristiske ansigtstræk svarende til tidligere rapporterede tilfælde. I en gennemgang af fælles rapporterede træk konkluderede El-Hattab et al. (2009), at 15q24-deletion repræsenterer et særskilt syndrom. Generelle træk omfatter mild til alvorlig udviklingsforsinkelse, hypotoni, kort statur, digitale anomalier, ledslaksitet, genitale anomalier og karakteristiske ansigtstræk som f.eks. høj forreste hårgrænse, ansigtsasymmetri, øremisdannelser, brede mediale øjenbryn, nedadskrånende palpebralspalter, hypertelorisme, epikanthalfolder, strabisme, lang glat filtrum, fuld underlæbe og bred næsebund. Misdannelserne i de distale ekstremiteter består af tommelfingeranomalier, små hænder med brachydaktyli, klinodaktyli og fod-ankeldeformiteter.

Witteveen et al. (2016) identificerede 4 nye patienter med de novo heterozygote 15q24-deletioner heterozygote 15q24-deletioner forbundet med intellektuel funktionsnedsættelse og dysmorfiske ansigtstræk. Hjerneafbildning, der blev udført på 2 patienter, viste kortikal dysgenese, tyndt corpus callosum og nedsat hvidt stof/forsinket myelinisering. Den ene havde autismespektrumforstyrrelse, og den anden havde anfald. Det mindste område med overlapning af deletionen var ca. 200 kb og omfattede SIN3A-genet.

Kromosom 15q24-duplikeringssyndrom

Kiholm Lund et al. (2008) rapporterede om en 2-årig dreng med en kromosom 15q24-mikroduplikering, der var reciprok med den minimale kritiske region for kromosom 15q24-mikrodeletion. Han havde global udviklingsforsinkelse, hypospadias og dysmorfiske træk, herunder lavtstillede, bagudroterede ører, bred næsebro, hypertelorisme, nedadskrånende palpebralspalter, epikanthalfolder, tyk overlæbe og glat philtrum. Han havde også digitale anomalier med overlappende fingre og hypoplastiske negle samt hypotoni. Selv om duplikationen blev arvet fra den raske far, blev den anset for klinisk betydningsfuld, da fænotypen hos probanderen lignede det reciprokke deletionssyndrom.

El-Hattab et al. (2009) rapporterede om en 15-årig dreng med kort statur, mild mental retardering, hypertoni, opmærksomhedsforstyrrelse med hyperaktivitet og Aspergers syndrom, som havde en 2,6 Mb mikroduplikation af kromosom 15q24, herunder den kritiske region på 1,75 Mb. Han havde et langt ansigt, epikantale folder, nedadskrånende palpebralspalter, høj næsebro, glat filtrum og fuld underlæbe. To søskende fra en anden familie havde en duplikation på 2,11 Mb af kromosom 15q24, distalt fra den kritiske region, og de viste udviklingsforsinkelse, aksial hypotoni, spidse fingre og karakteristiske ansigtstræk, såsom hypertelorisme, flad næsebro og fremstående ører. De 2 søskende arvede duplikationen fra deres mor, som havde indlæringsvanskeligheder.

Gennem højopløsende oligonukleotidarray-analyse af 4 ikke-relaterede patienter med 15q24-deletioner, der varierer fra 1,7 til 3,9 Mb i størrelse, fandt Sharp et al. (2007), at de proximale brudpunkter hos 3 patienter kortlagde til en fælles region, der betegnes BP1. To af disse tilfælde delte også et fælles distalt brudpunkt, BP3, med et alternativt distalt brudpunkt i det tredje tilfælde, BP2. Alle disse brudpunkter opstod i meget identiske segmentale duplikationsklynger. Den fjerde patient havde en atypisk deletion med unikke brudpunkter, der opstod i ikke-repetitive sekvenser. Den minimale kritiske deletionsregion var 1,7 Mb mellem BP1 og BP2. I de tre testede tilfælde var der tale om de novo-deletioner på det moderlige kromosom. Ikke-allelisk homolog rekombination (NAHR) blev foreslået som den molekylære mekanisme.

I en patient med 15q24-deletionssyndromet fandt Van Esch et al. (2009), at det proximale brudpunkt var kortlagt til et low-copy repeat (LCR)-område proximalt for BP1 som defineret af Sharp et al. (2007), og at det distale brudpunkt var sammenfaldende med BP2. Van Esch et al. (2009) bemærkede, at både deres patient og en patient rapporteret af Sharp et al. (2007) med diafragmatisk brok havde deletioner, der strakte sig mod centromeren og dækkede næsten hele det cytogenetiske bånd 15q24.1. El-Hattab et al. (2009) rapporterede 2 patienter med mere proximale brudpunkter svarende til patienterne hos Van Esch et al. (2009) og Sharp et al. (2007), men medfødt diafragmatisk brok blev ikke rapporteret.

El-Hattab et al. (2009) identificerede 2 nye LCR-klynger, der er involveret i 15q24-deletionssyndromet ud over de 3 rapporteret af Sharp et al. (2007) og betegnede dem som LCR15q24A og LCR15q24C. BP1, BP2 og BP3 blev betegnet som henholdsvis LCR15q24B, LCR15q24D og LCR15q24E. Alle de deletions- og duplikationsbrudpunkter, der blev identificeret hos deres 7 patienter, blev vist at være kortlagt til disse LCR-regioner. Alle 4 patienter med kromosom 15q24-deletion delte den kritiske region på 1,7 Mb, der blev identificeret af Sharp et al. (2007). En mikroduplikation fundet hos 1 patient af El-Hattab et al. (2009) omfattede også den kritiske region på 1,7 Mb, men en anden mikroduplikation hos 2 søskende var distalt fra den kritiske region. Samlet set tyder resultaterne på, at NAHR er mekanismen for kromosom 15q24-deletion/duplikation.

I 6 patienter fra 2 ubeslægtede familier og hos 3 ubeslægtede singleton-patienter med WITKOS identificerede Witteveen et al. (2016) 5 forskellige heterozygote truncating mutationer i SIN3A-genet (607776.0001-607776.0005). Mutationerne, som blev fundet ved exomsekventering, blev forudsagt til at resultere i haploinsufficiens. Fænotypen lignede den, der blev observeret hos patienter med kromosom 15q24-deletionssyndromet, hvilket tyder på, at haploinsufficiens for SIN3A er den vigtigste årsag til fænotypen ved denne lidelse.

Witteveen et al. (2016) fandt, at knockdown af Sin3a ved hjælp af shRNA i mus resulterede i en betydelig reduktion af kortikale progenitor-neuroner i den proliferative zone. Tab af Sin3a forårsagede også en ændring i neuronal identitet, hvilket tyder på, at det er påkrævet for korrekt differentiering, og forårsagede aberrant kortikokortikale projektioner med unormal callosal axonforlængelse og afvigelse sammenlignet med kontroller. Resultaterne var i overensstemmelse med en kritisk rolle for Sin3a i reguleringen af udviklingen af hjernebarken hos pattedyr.