Kort efter at have afsluttet gymnasiet flyttede Zano til Hanover, Pennsylvania, og fik et job som udvikler af film og tv-projekter for et lille produktionsselskab. I den periode var han også medproducent på Living Position, en tv-udsendelse om World AIDS Day med Lou Diamond Phillips som vært. Mens hun solgte sko i en trendy butik i Los Angeles, gik en kunde tilbage til sit kontor og fortalte sine chefer, at hun lige havde mødt en mand, som ville være en vidunderlig personlighed i radioen. Kvinden var ansat på MTV, hvilket førte til, at Zano blev vært på MTV News’ Movie House. I 2003 fik han rollen som Vince i The WB’s sitcom What I Like About You, med Amanda Bynes og Jennie Garth i hovedrollerne. Zano havde sin første optræden i anden sæson og blev til den fjerde og sidste sæson, som sluttede den 24. april 2006. Derefter fortsatte han som vært og executive producer for sit MTV-realityshow Why Can’t I Be You?”
Det følgende år optrådte Zano sammen med Haylie Duff og Frankie Muniz i den uafhængige romantiske komedie My Sexiest Year. Filmen, som fik blandede anmeldelser, havde verdenspremiere på Hamptons International Film Festival i 2007. I 2008 optrådte han i en birolle over for Drake Bell i MGM’s teenagekomedie College. Zano medvirkede også i Beverly Hills Chihuahua og Joy Ride 2: Dead Ahead senere samme år. I 2009 spillede Zano med i The Final Destination, den fjerde del af Final Destination-filmserien. Han var også gæstestjerne i ABC-sitcom’en Cougar Town med Courteney Cox i hovedrollen. I 2010 havde han en tilbagevendende rolle i The CW’s Melrose Place.
I 2011 begyndte han en tilbagevendende rolle i 2 Broke Girls som Johnny, en graffitikunstner, der regelmæssigt flirter med Max (Kat Dennings). I 2011 spillede han også med i den romantiske komedie Scents and Sensibility som Brandon. I 2012 scorede Zano en tilbagevendende rolle i en anden CW-serie, 90210, hvor han spillede en milliardær, der går i forretning med Annie (Shenae Grimes). Den 27. november 2011 spillede Zano hovedrollen som David Morretti i ABC-familiens juletema-film Desperately Seeking Santa over for Laura Vandervoort. Fra december 2012 begyndte Zano en tilbagevendende rolle i tredje sæson af ABC-sitcomen Happy Endings som Pete, Pennys nye kærlighedsinteresse.
I 2013 optrådte Zano i Mom som Anna Faris’ (hovedpersonens) kæreste i to episoder.
I februar 2014 skrev Zano under på at spille den mandlige hovedrolle i Liz Feldman og Ellen DeGeneres’ NBC-komediepilot One Big Happy. Serien handler om Lizzy (spillet af Elisha Cuthbert), en lesbisk pige, der bliver gravid, netop som hendes heteroseksuelle mandlige bedste ven Luke (barnets far), spillet af Zano, møder og gifter sig med sit livs kærlighed, Prudence. Serien blev bestilt til serieproduktion den 9. maj 2014 og fik premiere midt i sæsonen i begyndelsen af 2015. I 2015 spillede Zano hovedrollen som Arthur, der beskrives som havende en hård skal, båret af mange års vanskelige erfaringer i omverdenen, som Dash undgik, i Fox-serien Minority Report, baseret på Steven Spielbergs film af samme navn fra 2002.
I 2016 blev Zano castet som Dr. Nate Heywood/Citizen Steel, en historiker, hvis bedstefar var helten kendt som Commander Steel, et medlem af Justice Society of America, i The CW-serien Legends of Tomorrow.