Hun blev gift i februar 1488 med Jacopo Salviati. Hun medbragte en medgift på 2000 floriner til ægteskabet. Da hendes brødre blev forvist fra Firenze, var hun i en vanskelig situation, da Jacopo var tilhænger af de nye magthavere. I august 1497 brugte hun 3000 dukater til at støtte et komplot for at få sin bror Piero tilbage til magten. Da det mislykkedes, blev de mænd, der deltog i komplottet, henrettet, men Francesco Valori, Firenzes leder, kunne ikke overveje at gøre en kvinde fortræd. Hun fortsatte med at arbejde for at opbygge støtte til Medici-familien, bl.a. ved at forhandle ægteskab mellem hendes niece, Clarice de’ Medici (1493-1528), og Filippo Strozzi den Yngre mod de florentinske lederes ønsker. Da hendes bror, Giuliano, vendte tilbage til Firenze i 1512, bad han sine søstre om råd om, hvordan han skulle omstrukturere regeringen.
I marts 1513 blev hendes bror pave Leo X, og Medicierne afholdt dage med festligheder i Firenze. Lucrezia og hendes søskende gav gaver og penge til folkemængderne uden for familiens palads. I 1514 havde pave Leo i den grad tømt Vatikanets skattekasser, at han pantsatte den pavelige tiara (som var 44000 dukater værd) til Lucrezia og hendes mand. Lucrezia begyndte at have offentlige stridigheder med sin svigerinde, Alfonsina Orsini, som arbejdede på at ophøje sin søn Lorenzo til generalkaptajn og senere hertug. Hun og hendes mand foretrak, at en gruppe skulle regere Firenze frem for en enkeltperson. Pave Leo udnævnte Lucrezias søn Giovanni til kardinal i 1517. Lucrezia styrede hans husholdning og kontor for ham fra 1524, især mens han rejste som pavelig legat. Hun brugte denne indflydelse til at hjælpe med at fremme Medici-sager i Rom. Lucrezia var sammen med pave Leo, da han døde.
I 1527, da Medici igen blev forvist fra Firenze, endte Jacopo som fange hos Karl V, den hellige romerske kejser, sammen med Lucrezias fætter, pave Clemens VII. Lucrezia arbejdede på at indsamle en løsesum og få sin mand løsladt. Hun og hendes mand modsatte sig pave Clements beslutning om at gifte deres grandniece Catherine de’ Medici med den kommende Henrik II af Frankrig, idet de hævdede, at en så vigtig Medici-arving burde gifte sig inden for Italien.
Jacopo døde i 1533. Lucrezia overlevede ham med tyve år. Lucrezias nøjagtige dødsdato er ukendt, men det anslås, at hun døde mellem den 10. og 15. november 1553. Hun blev 83 år gammel.