Langtidsbehandling af patienter, der tager immunosuppressive lægemidler

Ud over deres generelle virkninger på immunsystemet har immunosuppressive behandlinger også lægemiddelinteraktioner (se boks) og bivirkninger. Overvågning har til formål at opdage disse problemer tidligt.

Glukokortikoider

Cortikosteroider er almindeligt anvendte immunosuppressive lægemidler. De har potentielle negative virkninger på flere organer. Deres toksicitet er relateret til både den gennemsnitlige dosis og den kumulative varighed af brugen. Praktiserende læger skal være særligt opmærksomme, da mange bivirkninger er asymptomatiske, men kan behandles med tidlig diagnose og indgriben. Vægtkontrol og kostrådgivning i begyndelsen af langtidsbehandlingen kan være med til at forebygge vægtøgning og diabetes. Patienterne bør også screenes for diabetes med jævne mellemrum.

Beskyttelse af knoglerne

Glukokortikoider ændrer knoglemetabolismen. De reducerer knogledannelsen og øger resorptionen, hvilket fører til betydelige fald i knoglemineraltætheden, især i de første par måneder efter brugen, og til øget frakturfrekvens. Baseline knoglemineraltæthed bør måles, hvis kortikosteroidbehandling sandsynligvis vil være nødvendig i mere end tre måneder. Knoglebeskyttende behandling bør påbegyndes på tidspunktet for påbegyndelse af kortikosteroider hos højrisikopersoner, f.eks. personer på 65 år eller derover, personer med tidligere skrøbelighedsfrakturer og personer, der er osteopeniske.3 Der er dokumentation for brugen af tilstrækkelige doser calcium og D-vitamin sammen med bisfosfonater til forebyggelse eller reduktion af steroidinduceret knogletab og fraktur.4

Patienterne skal tilskyndes til at forblive aktive og til at dyrke regelmæssig vægtbærende motion. De bør også få kontrolleret deres knoglemineraltæthed hvert 1-2 år.

Kardiovaskulær risiko

En stor kohorteundersøgelse har vist, at selv efter justering for kendte kovariater var den relative risiko for kardiovaskulære hændelser hos patienter, der fik glukokortikoider i høje doser, 2,56.5Risikoen for individuelle udfald som død, hjertesvigt, myokardieinfarkt, slagtilfælde og forbigående iskæmiske anfald er alle signifikant højere for dem, der fik ordineret glukokortikoider i høje doser. Stram kontrol af kardiovaskulære risikofaktorer er derfor afgørende for dem, der tager kortikosteroider.

Øjne

Glukokortikoider forårsager kataraktdannelse og kan øge det intraokulære tryk. I øjeblikket er der ingen anbefaling om regelmæssig oftalmologisk gennemgang, men det er dog fornuftigt at spørge ind til øjensymptomer og foretage en årlig optometrisk gennemgang med måling af det intraokulære tryk.

Hydroxychloroquin

Dette antimalarialægemiddel har immunmodulerende egenskaber og anvendes ved en række autoimmune sygdomme. Det tolereres relativt godt ved de almindeligt anvendte doser på 200-400 mg/dag. Retinopati er blevet veldokumenteret ved doser på over 6,5 mg/kg/dag (en dosis, der sjældent anvendes i dag). Hydroxychloroquin er kontraindiceret hos patienter med præeksisterende makulopati. Retningslinjerne vedrørende behovet for regelmæssige oftalmologiske undersøgelser varierer. American Academy of Ophthalmology anbefaler oftalmologisk undersøgelse inden for det første år af behandlingen. Hvis en patient er i lavrisikokategorien (ingen leversygdom, ingen nethindesygdom og alder under 60 år), er der ikke behov for yderligere oftalmologisk undersøgelse i de næste fem år. Patienter med høj risiko skal undersøges årligt.6 Den sædvanlige praksis i Australien er årlig oftalmologisk undersøgelse.

Leflunomid

Hævelse af leverenzymer er en almindelig toksicitet ved leflunomid. Forhøjelser på tre gange forekommer hos op til 10 % af patienterne, men disse er generelt reversible ved dosisreduktion eller seponering af lægemidlet. Leverfunktionstest bør foretages med regelmæssige intervaller.

Blodtryksovervågning er nødvendig, da en lille procentdel af patienterne bliver hypertensive. Risikoen er øget ved samtidig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Methotrexat

Methotrexat tages normalt oralt en gang om ugen på en nomineret dag i kombination med folinsyre for at reducere toksicitet. Den praktiserende læge skal være særlig forsigtig, da toksicitet fra methotrexat kan forekomme ved langtidsbrug, idet op til 30 % af de patienter, der er behandlet i mere end fem år, i nogle serier afbryder behandlingen på grund af uacceptabel toksicitet.

En interaktion med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler kan øge toksiciteten, men det er mindre sandsynligt, at dette forekommer ved lave doser af methotrexat. Penicilliner og sulfonamider reducerer udskillelsen af methotrexat. Da trimethoprim også øger risikoen for toksicitet, bør kombinationen af trimethoprim og sulfamethoxazol generelt undgås hos patienter, der tager methotrexat.

Myelosuppression

Myelosuppression er den vigtigste dosisbegrænsende bivirkning af methotrexat. Den er særlig sandsynlig hos ældre og patienter med nedsat nyrefunktion eller samtidig indgift af antifolatpræparater som cotrimoxazol og phenytoin. En fuld blodtælling hver 1-3 måned er tilrådeligt.

Hepatotoksicitet

Hepatotoksicitet forekommer med en hyppighed på 1 pr. 35 patientår. Den er normalt forbundet med en kumulativ dosis på mindst 1,5 g. Alkohol er en væsentlig risikofaktor og bør undgås. Den praktiserende læge bør regelmæssigt forhøre sig om patientens alkoholindtag. Sameksisterende hepatitis B og C øger også risikoen for hepatotoksicitet. Den nuværende anbefaling er 1-3 månedlig kontrol af leverfunktionen. Leverbiopsi er indiceret, hvis seks ud af tolv test er unormale i løbet af et år (eller fem ud af ni, hvis testen udføres med seks ugers i stedet for månedlige intervaller).2

Lungetoksicitet

Methotrexat-induceret lungetoksicitet er en idiosynkratisk reaktion, der forekommer med en hyppighed på 1 pr. 108 patientår. Hypersensitivitetspneumonitis er den hyppigste manifestation. Der mangler evidens for screening. Patienter med respiratoriske symptomer bør få foretaget lungefunktionstest og en røntgenundersøgelse af brystet med specialistundersøgelse med henblik på yderligere undersøgelser, f.eks. en højopløsende computertomografi-scanning, og behandling.

Azathioprin

Azathioprin kan være forbundet med livstruende myelosuppression og leverenzymafvigelser. De fleste patienter ville have fået målt deres koncentration af thiopurinmethyltransferase før behandlingen.7 Mangel på dette enzym er forbundet med en signifikant øget risiko for alvorlige negative hæmatologiske hændelser. Mens azathioprin er kontraindiceret ved homozygot mangel, vil personer med heterozygot mangel sandsynligvis blive ordineret en reduceret dosis og vil have behov for hyppigere overvågning. Mild leucopeni kan håndteres ved dosisreduktion. Mere alvorlig cytopeni og leverfunktionsanormalitet vil kræve ophør af lægemidlet, men dette bør dog ske i samarbejde med patientens specialist. Myelotoksicitet kan fremskyndes af en interaktion med allopurinol, hvorfor denne kombination bedst undgås.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid givet i intravenøse pulser anvendes generelt til at fremkalde remission ved en række autoimmune sygdomme, da det har en bedre bivirkningsprofil end daglig oral dosering. I dag erstattes det normalt af andre lægemidler til opretholdelse af remission, så patienterne tager det sjældent i lang tid.

Mens patienten tager cyklofosfamid, er det afgørende at overvåge for cytopeni, hæmoragisk cystitis og tidlige tegn på infektioner. Selv efter at lægemidlet er ophørt, er det nødvendigt at overvåge for hæmaturi og kontrollere urincytologi 6-12 månedligt, da blærens overgangscellekarcinomer kan udvikle sig op til 15 år efter ophør med cyklofosfamid. Patienter med nyopstået ikke-glomerulær hæmaturi eller atypiske urincytologiske fund bør henvises til en urolog med henblik på yderligere evaluering, herunder cystoskopi.

Calcineurinhæmmere

De bivirkninger og den overvågning, der kræves for cyclosporin og tacrolimus, er ens. De doser, der anvendes ved autoimmune sygdomme, er meget lavere end ved transplantation, så der er mindre toksicitet, og regelmæssig overvågning af lægemiddelkoncentrationen er ikke obligatorisk. Nefrotoksicitet karakteriseret ved stigende urinstof og kreatinin er en almindelig dosisrelateret bivirkning, der fører til ophør af lægemidlet. Tubulær dysfunktion kan også forekomme, hvilket resulterer i hypomagnesiæmi og hyperkaliæmi.

Medicinen har en negativ indvirkning på patienternes kardiovaskulære risiko, idet den forårsager glukoseintolerance og hyperglykæmi, hyperlipidæmi, hyperurikæmi og hypertension. Disse toksiciteter reagerer normalt på dosisreduktion. Calciumkanalblokkere er de foretrukne antihypertensiva, da de omvender den vasokonstriktion, der formidles af calcineurinhæmmerne. Diltiazem hæmmer også calcineurinhæmmernes metabolisme og gør det derved muligt at give en lavere dosis. Hvis det er nødvendigt med et lipidsænkende lægemiddel, bør lægemidler, der metaboliseres af cytokrom P450 3A4, såsom simvastatin, undgås, da cyclosporin kan øge koncentrationerne og dermed bivirkningerne. Et lægemiddel som pravastatin ville være et passende alternativ. Tilsvarende forsigtighed er nødvendig, hvis ezetimib ordineres til en patient, der tager cyclosporin, og cyclosporinkoncentrationerne bør overvåges.

Hver 1-3 måned kontrolleres patientens vægt, blodtryk, fuld blodtælling, urea, elektrolytter og kreatinin, leverfunktionstest, calcium magnesium og fosfat, urinsyre og fastende glukose. Kontroller de fastende lipider hver 6. måned.

Mycophenolat

Den vigtigste toksicitet ved mycophenolat, som kræver overvågning, er cytopeni. Da mycophenolat cleares renalt, er det nødvendigt med dosisjustering ved nedsat nyrefunktion.