Si sposò nel febbraio 1488 con Jacopo Salviati. Al matrimonio portò una dote di 2000 fiorini. Quando i suoi fratelli furono esiliati da Firenze, lei si trovò in una situazione difficile, poiché Jacopo era un sostenitore dei nuovi governanti. Nell’agosto 1497 spese 3000 ducati per sostenere un complotto per riportare al potere suo fratello Piero. Quando fallì, gli uomini che parteciparono al complotto furono giustiziati, ma Francesco Valori, capo di Firenze, non poteva pensare di fare del male a una donna. Continuò a lavorare per costruire il supporto per la famiglia Medici, incluso negoziare il matrimonio di sua nipote, Clarice de’ Medici (1493-1528), con Filippo Strozzi il Giovane contro i desideri dei leader fiorentini. Quando suo fratello Giuliano tornò a Firenze nel 1512, chiese consiglio alle sue sorelle su come ristrutturare il governo.
Nel marzo 1513, suo fratello divenne Papa Leone X, e i Medici tennero giorni di festeggiamenti a Firenze. Lucrezia e i suoi fratelli offrirono doni e denaro alla folla fuori dal palazzo di famiglia. Nel 1514, Papa Leone aveva talmente prosciugato le casse del Vaticano che diede in pegno la tiara papale (del valore di 44000 ducati) a Lucrezia e suo marito. Lucrezia cominciò ad avere dispute pubbliche con sua cognata, Alfonsina Orsini, che stava lavorando per elevare suo figlio Lorenzo a capitano generale e poi a duca. Lei e suo marito preferivano che un gruppo governasse Firenze, piuttosto che un individuo. Papa Leone nominò il figlio di Lucrezia, Giovanni, cardinale nel 1517. Lucrezia gestì la sua casa e il suo ufficio per lui dal 1524, in particolare mentre viaggiava come Legato Papale. Usò questa influenza per aiutare a promuovere le cause dei Medici a Roma. Lucrezia era con Papa Leone quando morì.
Nel 1527, quando i Medici furono nuovamente esiliati da Firenze, Jacopo finì prigioniero di Carlo V, Sacro Romano Imperatore insieme al cugino di Lucrezia, Papa Clemente VII. Lucrezia lavorò per raccogliere un riscatto e ottenere il rilascio del marito. Lei e suo marito si opposero alla decisione di Papa Clemente di far sposare la loro nipote Caterina de’ Medici con il futuro Enrico II di Francia, sostenendo che un così importante erede dei Medici dovesse sposarsi in Italia.
Giacopo morì nel 1533. Lucrezia gli sopravvisse di venti anni. La data esatta della morte di Lucrezia è sconosciuta, ma si stima che sia morta tra il 10 e il 15 novembre 1553. Aveva 83 anni
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