Az emberek az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalára (FDA) támaszkodnak annak biztosítása érdekében, hogy az általuk használt gyógyszerek és biológiai készítmények biztonságosnak és hatékonynak bizonyuljanak. A klinikai vizsgálatokat azért végzik, hogy bizonyítsák, hogy az új gyógyászati termékek pozitív egyensúlyt biztosítanak az előnyök és a kockázatok között.
Mi a klinikai vizsgálat végpontjai?
A klinikai vizsgálat végpontjai a vizsgálatban elért eredményeket mérik. Amikor egy vizsgálat egy új gyógyászati termék hatékonyságát vagy egy jóváhagyott termék új felhasználási módját értékeli, a vizsgálók olyan végpontokat választhatnak, amelyek közvetlenül a vizsgálni kívánt klinikai kimenetelt mérik. Alternatív megoldásként választhatnak olyan végpontot is, amely helyettesíti vagy “helyettesíti” a vizsgálni kívánt kimenetelt:
- A klinikai eredmények közvetlenül azt mérik, hogy a vizsgálatban részt vevő személyek jobban érzik-e magukat, jobban működnek-e, vagy tovább élnek-e. A terápia klinikai kimenetellel mért előnyét vagy valószínűsíthető előnyét (pl. a tünetek javulása) értékelik annak megállapítása érdekében, hogy az ellensúlyozza-e a mellékhatásokat (pl. a gyógyszer okozta májkárosodást).
- Egyes klinikai vizsgálatokban a klinikai kimenet helyett helyettesítő végpontokat is használhatnak. A helyettesítő végpontokat például akkor használják, ha a klinikai kimenetelek, mint például a stroke, tanulmányozása nagyon hosszú időt vehet igénybe, vagy olyan esetekben, amikor a helyettesítő végpont javításának klinikai haszna, például a vérnyomás szabályozása, jól ismert. Ezeket olyan esetekben is alkalmazzák, amikor a klinikai végpontok vizsgálatának elvégzése etikátlan lenne. Mielőtt egy helyettesítő végpont elfogadható lenne a klinikai végeredmény helyett, széles körű bizonyítékoknak kell összegyűlniük, beleértve az epidemiológiai tanulmányokból és klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékokat. Általában klinikai vizsgálatokra van szükség annak bizonyítására, hogy a helyettesítő végpont megbízhatóan előre jelzi a klinikai hasznot, vagy korrelál a klinikai haszonnal a felhasználás kontextusában. Azokat a helyettesítő végpontokat, amelyek átmentek ezen a kiterjedt vizsgálaton, validált helyettesítő végpontoknak nevezik, és ezeket az FDA elfogadja az előnyök bizonyítékaként. 2010 és 2012 között az FDA az új gyógyszerek 45 százalékát hagyta jóvá helyettesítő végpont alapján. Néha a helyettesítő végpontok kisebb bizonyító erejű alátámasztás mellett is támogathatják a gyorsított jóváhagyást, ha “ésszerűen valószínűsítik a klinikai hasznot”, amint azt az alábbiakban ismertetjük.
Miért fontosak a helyettesítő végpontok a gyógyszerkészítmények fejlesztése szempontjából?
Ha egy helyettesítő végpont a megfelelő vizsgálatok révén egyértelműen jótékony hatást jelez előre, használata általában hatékonyabb gyógyszerfejlesztési programokat tesz lehetővé. Például számos klinikai vizsgálat, amelyben különböző vérnyomáscsökkentő gyógyszereket alkalmaztak, kimutatta, hogy a szisztolés vérnyomás csökkentése csökkenti a stroke kockázatát. Ezért a szisztolés vérnyomás helyettesítő végpont csökkentésének mérése helyettesítheti a stroke klinikai kimenetelét, és a stroke kockázatának csökkentését célzó klinikai vizsgálatok gyorsabban elvégezhetők kisebb populációkban, ezt a validált helyettesítő végpontot használva.
Mi a biomarker?
A helyettesítő végpontok egy kis alosztálya a biomarkerek. Általánosabban, a biomarker olyan meghatározott jellemző, amelyet objektíven mérnek, mint a normális biológiai folyamatok, kóros folyamatok vagy egy expozícióra vagy beavatkozásra adott válaszok indikátorát, beleértve a terápiás beavatkozásokat is.1,2 Gyógyszerfejlesztési kontextusban a biomarkerek számos különböző célra használhatók, például a betegek azonosítására a klinikai vizsgálatokba való felvételhez, egy terápia biztonságosságának nyomon követésére, vagy annak megállapítására, hogy egy kezelés a kívánt hatást fejti-e ki a szervezetben.
Ezeknek számos különböző típusa létezik (pl.:
, molekuláris, szövettani, radiológiai vagy fiziológiai jellemzők), osztályai (pl. hatásossági válasz, biztonságosság, diagnosztika)1 , és felhasználási területei (pl, dúsítás, prediktív, prognosztikai), beleértve a gyógyszerek és biológiai készítmények engedélyezését támogató klinikai vizsgálatok kimeneteként való felhasználást.
BEST Resource Taxonomy
Mi a biomarkerek minősítése?
Minden ma használt biomarkert egy adott betegségre vagy egy adott gyógyszer fejlesztési programjának részeként fejlesztettek ki. A biomarkerek minősítési programját azért hozták létre, hogy támogassa az FDA külső érdekeltekkel folytatott munkáját a gyógyszerfejlesztési folyamatot segítő biomarkerek kifejlesztése érdekében. Ezen a programon keresztül a biomarkerek fejlesztői kérhetik egy biomarker hatósági minősítését a gyógyszerfejlesztésben való felhasználás egy adott kontextusában.
Mi a különbség a biomarkerek és a klinikai kimenetelértékelések között?
A biomarkerek nem tévesztendők össze a klinikai kimenetelértékelésekkel (COA), vagyis egy olyan paraméterrel, amely leírja vagy tükrözi, hogy egy egyén hogyan érzi magát vagy hogyan működik, vagy meddig él. Bár a COA-kat gyakran használják annak meghatározására, hogy egy klinikai vizsgálatban alkalmazott gyógyszer biztosít-e kezelési előnyt, a biomarkerekkel ellentétben a COA-kat klinikus, beteg, nem klinikus megfigyelő által készített jelentéssel vagy teljesítményalapú értékeléssel mérik. A COA-kkal kapcsolatos további információkért az FDA létrehozott egy COA-kompendiumot, amely számos különböző betegségre és állapotra vonatkozó COA-információkat foglal össze.
Hogyan használhatók a biomarkerek helyettesítő végpontként?
A helyettesítő végpont olyan klinikai vizsgálati végpont, amelyet a beteg érzésének, működésének vagy túlélésének közvetlen mérésére használnak. A helyettesítő végpont nem önmagában és önmagában méri az elsődlegesen érdekelt klinikai hasznot, hanem várhatóan előrejelzi ezt a klinikai hasznot. Általában a helyettesítő végpont előrejelző jellegét epidemiológiai, terápiás, patofiziológiai vagy egyéb tudományos bizonyítékok értékelésével határozzák meg.1,3 A helyettesítő végpontokat a klinikai validáció szintje alapján lehet jellemezni:
- Candidate surrogate endpoint
- Reasonably likely surrogate endpoint
- Validated surrogate endpoint
A jelölt helyettesítő végpontok még értékelés alatt állnak a klinikai előny előrejelzésére való képességük tekintetében, míg a validált helyettesítő végpontokat egyértelmű mechanisztikus indoklás és olyan klinikai adatok támasztják alá, amelyek erős bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a helyettesítő végpontra gyakorolt hatás konkrét klinikai előnyt jelez előre. Az ésszerűen valószínű helyettesítő végpontokkal kapcsolatban lásd a következő szakaszt.
Milyen kihívást jelent az új biomarkerek ésszerűen valószínű helyettesítő végpontként való alkalmazása az orvostechnikai termékek fejlesztése során?
A ésszerűen valószínű helyettesítő végpontokat erős mechanisztikus és/vagy epidemiológiai indoklás támasztja alá, de a rendelkezésre álló klinikai adatok mennyisége nem elegendő annak bizonyítására, hogy validált helyettesítő végpontról van szó . Az indokoltan valószínű helyettesítő végpontok felhasználhatók az FDA gyorsított jóváhagyási programjának támogatására, amelynek célja, hogy a súlyos betegségekben szenvedő betegek számára gyorsabb hozzáférést biztosítson az ígéretes terápiákhoz.
A forgalomba hozatalt követő szakaszban további adatokat gyűjtöttek annak megállapítására, hogy az ésszerűen valószínű helyettesítő végpont valóban előre jelzi-e a klinikai hasznot1,1,2 Ez a megközelítés hangsúlyozza a folyamatos értékelés fontosságát a forgalomba hozatalt követő szakaszban, amikor a termékeket olyan ésszerűen valószínű helyettesítő végpontok alapján hagyják jóvá, amelyeket nem validáltak. Ez azt is hangsúlyozza, hogy a helyettesítő végpontokat a jelenlegi tudományos ismeretek alapján klinikailag szigorúan értékelni és néha újraértékelni kell.
A hagyományos és gyorsított jóváhagyáshoz használt helyettesítő végpontok listája
A helyettesítő végpontokat a gyógyszerek és biológiai készítmények hagyományos vagy gyorsított jóváhagyásának alátámasztására benyújtott klinikai vizsgálatokban használják. A 21st Century Cures Act által módosított Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 507. szakasza szerint az FDA-nak nyilvánosságra kell hoznia “azon helyettesítő végpontok listáját, amelyek egy gyógyszer vagy biológiai termék jóváhagyásának vagy engedélyezésének (adott esetben) alapjául szolgáltak”. Az FDA helyettesítő végpontok táblázata:
- Tartalmazza azokat a helyettesítő végpontokat, amelyeket a szponzorok elsődleges hatékonysági klinikai vizsgálati végpontként használtak az új gyógyszerkérelmek (NDA-k) vagy biológiai gyógyszerek engedélykérelmeinek (BLA-k) jóváhagyásához.
- Tartalmazza azokat a helyettesítő végpontokat, amelyek az Ügynökség szerint alkalmasak lehetnek a gyógyszer vagy biológiai gyógyszer jóváhagyásához elsődleges hatékonysági klinikai vizsgálati végpontként való használatra, bár még nem használták őket jóváhagyott NDA vagy engedélyezett BLA támogatására.
- A cél, hogy nagyobb egyértelműséget biztosítson a gyógyszerfejlesztők számára, és elősegíti a lehetséges helyettesítő végpontokról az FDA felülvizsgálati részlegeivel folytatott megbeszéléseket, ami potenciálisan felgyorsíthatja a gyógyszer- és biológiai fejlesztést.
A gyógyszerek jóváhagyásának vagy engedélyezésének alapját képező helyettesítő végpontok táblázata
C típusú találkozó az új helyettesítő végpontok megvitatására
Az FDA és a szponzorok közötti folyamatos megbeszélések minden gyógyszerfejlesztési program fontos részét képezik. A helyettesítő végpontnak szánt új biomarker esetében a korai konzultáció lehetőséget ad az osztály számára, hogy a biomarker-fejlesztési folyamat kezdetén hozzájárulást és iránymutatást nyújtson, és a fejlesztés során együttműködjön a szponzorral.
A PDUFA VI. kötelezettségvállalási levelünk4 alapján a C típusú tárgyalási folyamatot kívánjuk felhasználni azon szponzorokkal való együttműködésre, akik olyan biomarkert kívánnak helyettesítő végpontként alkalmazni, amelyet korábban nem használtak a javasolt felhasználási környezetben a termék jóváhagyásának elsődleges alapjaként. Ez a találkozó a gyorsított vagy hagyományos jóváhagyást támogató új helyettesítő végpontokra vonatkozik.
A találkozó célja, hogy megvitassa a helyettesítő végpont elsődleges hatékonysági végpontként való alkalmazhatóságát, azonosítsa az esetlegesen meglévő tudásbeli hiányosságokat, és megvitassa, hogyan lehetne ezeket a hiányosságokat orvosolni. A benyújtott bizonyítékok szintjétől függően ennek az ülésnek az lehet az eredménye, hogy a megbízónak további vizsgálatokat kell végeznie az Ügynökség által felvetett kérdések megoldása érdekében, mielőtt a helyettesítő végpont a termék jóváhagyásának elsődleges alapjául szolgálhat.
Ez az ülés várhatóan akkor kerül megrendezésre, amikor a megbízó előzetes klinikai vizsgálati eredményekkel rendelkezik, amelyek azt mutatják, hogy a javasolt biomarker a jelölt gyógyszerre olyan dózisban reagál, amely általánosan tolerálhatónak tűnik. Ahhoz, hogy jogosultak legyenek erre a konzultációra, a C-típusú találkozóra vonatkozó kérelmekhez csatolni kell a teljes találkozói háttércsomagot.4
Az alábbi linken található egy összefoglaló azokról a tartalmi területekről, amelyeket a szponzoroknak érdemes megfontolniuk a találkozói háttércsomagban, amikor benyújtják a C-típusú találkozóra vonatkozó kérelmüket az FDA-hoz.
Considerations for Discussion of a New Surrogate Endpoint(s) at a Type C PDUFA Meeting Request (PDF-111KB)
A háttércsomagnak átfogónak kell lennie, és az FDA PDUFA meetingekre vonatkozó útmutatójában foglalt iránymutatásoknak megfelelően kell megformázni.5