Ms. A egy 44 éves, európai felmenőkkel rendelkező nő, aki részt vett genomikai vizsgálatunkban, amely olyan krónikus pszichotikus tünetekkel rendelkező betegekre összpontosított, akik nem reagáltak ≥ 3 próbára megfelelő dózisú és időtartamú antipszichotikus gyógyszeres kezelésre (azaz, kezelésre rezisztens pszichotikus tünetek, TRS)29. Azokat, akiknél a klozapinkezelés is sikertelen, ultra-TRS-nek30 nevezik. A. asszonyt több atipikus jellemző, köztük a gyermekkori pszichotikus tünetek és az ultra-TRS miatt választották ki a vizsgálatra. Minden vizsgálati eljárást jóváhagyott a Drexel Egyetem Orvosi Főiskolájának Emberi Alanyok Védelmével Foglalkozó Bizottsága, és A. asszony írásbeli beleegyezését adta. A protokoll lehetővé tette az eredmények visszaküldését és a vizsgálati alanyokkal való újbóli kapcsolatfelvételt. A vizsgálatban való részvételének minden szempontját megbeszélték kezelő pszichiátereivel és a betegjogi képviselőjével.
Elfejlődési és pszichiátriai anamnézis
Az 1. táblázat részletes áttekintést nyújt a jelentős életeseményekről, a fejlődésről és a betegség lefolyásáról (a kiterjedt orvosi feljegyzések áttekintése és a kezelőcsoporttal és a biológiai anyával készített interjúk alapján). Az anya elsőszülött volt, és a szülés idején a tizenéves kora végén járt. Tagadta, hogy a terhesség alatt etanolt, nikotint vagy tiltott drogokat fogyasztott volna. A kisasszony komplikációk nélkül, koraszülöttként született.
A kisasszony DD-t mutatott (pl. járás, beszéd mérföldkövek), visszatérő súlyos dühkitörései voltak, kiterjedt beszélgetések “képzeletbeli barátokkal”, és lehetséges hallucinációk 5 éves korában. A fejlődési és viselkedési zavarok egyre nyilvánvalóbbá váltak, amikor A kisasszony elkezdte az általános iskolát, ami azt eredményezte, hogy nevelőszülőkhöz és speciális oktatási osztályokba került. 9-12 éves kora között egy állami fenntartású gyermek- és ifjúsági intézményben lakott. Ebben az intézményben könnyen frusztráltnak írták le, ami dühkitörésekhez vezetett, és gyakran “visszafejlődött egy 3 éves gyermek szintjére”. Az orvosi feljegyzések szerint “bizarr kuncogási rohamok vagy állatokhoz hasonló hangok”, valamint angyalok látomásai, akik “kedves dolgokat mondtak nekem”. Gyakran fejezte ki öngyilkossági gondolatait, magas kockázatú önkárosító magatartást tanúsított, és gyakran találták az ágya alatt, ahol úgy tett, mintha halott lenne.
Amikor a gyermek/fiatal korú állami fenntartású intézményt bezárták, nevelőszülőkhöz került, és 18 éves koráig speciális oktatási osztályokba járt, amikor kiöregedett ezekből a szolgáltatásokból. Felnőtt, hosszú távú állami pszichiátriai intézetbe került, ahol 18-26 éves korától folyamatosan tartózkodott. Az intézményi létszámcsökkentésre vonatkozó állami megbízás miatt egy közösségi bentlakásos intézménybe került, ahol 26-34 éves kora között lakott. Ez idő alatt 18 pszichiátriai kórházi kezelésre volt szüksége, és végül újra felvették egy állami kórházba, ahol 34-44 éves korától folyamatosan tartózkodott.
Medicinális előzmények
A kisasszony 7 éves korában kapott először haloperidolt (napi 20 mg). 18 éves kora előtt haloperidollal, fluphenazinnal, tioridazinnal, tiotixénnel, trifluoperazinnal, klórpromazinnal, mezoridazinnal és loxapinnal kezelték. Az 1. ábra összefoglalja a felnőttkori hosszabb fekvőbeteg-gyógyintézeti kezelések során felírt pszichotróp gyógyszerek időtartamát és dózisát: klozapin, három másik atipikus antipszichotikum, több tipikus antipszichotikum; lítium; négy görcsoldó; öt antidepresszáns; és több anxiolitikum. A klozapint 35 éves korában kezdték el szedni, a WBC- és ANC-mérések körülbelül 3 éven át stabilak voltak, de klinikai előnye alig vagy egyáltalán nem volt. 38 éves korában a klozapint abszolút neutrofilszám hirtelen csökkenése (4,0-ról 2,3/mm3-re) miatt abbahagyták, de 41 éves korában sikeresen újraindították, minimális hatékonysággal. A növekvő dózisú polifarmácia kevés egyértelmű klinikai előnnyel járt.
A kórházi elektronikus gyógyszertári nyilvántartást felhasználva az egyes pszichiátriai gyógyszerek heti dózisát táblázatba foglalták. Az X-tengely az életkor, minden év legfeljebb 52 vékony, heti szeletet tartalmaz. Az Y-tengely a tág gyógyszerosztályokat mutatja, az egyes osztályokon belüli függőleges szakaszok pedig a konkrét gyógyszereket. Az egyes függőleges szeletek színe az előírt gyógyszermennyiség és az Egészségügyi Világszervezet által az egyes gyógyszerekre meghatározott “meghatározott napi adag” arányát mutatja (a nagyon világos és a nagyon sötétvörös között, a két legsötétebb szín >1 arányt vagy a meghatározott napi adag túllépését mutatja). A. asszony jelentős mennyiségben kapott: klozapint, három másik atípusos antipszichotikumot és több tipikus antipszichotikumot (az anamnézis szerint csak a klórpromazin szerepel); lítiumot; négy görcsoldót; öt antidepresszánst; és több anxiolitikumot. A nyíl és a szaggatott vonal az újrafogalmazás hozzávetőleges időpontját jelzi.
Múltbeli orvosi/műtéti anamnézis
2-es típusú diabetes mellitus, magas vérnyomás, krónikus obstruktív tüdőbetegség, függő ödéma, gastrooesophagealis refluxbetegség, hypothyreosis (remisszióban), krónikus székrekedés, múltbeli pleurális folyadékgyülem a jobb tüdőben (megoldódott), vancomycin és lítium toxicitásnak tulajdonított akut veseelégtelenség; műtét a kancsalság korrigálására.
Családi anamnézis
Az anyai nagymamánál skizofréniát diagnosztizáltak és öngyilkosságot követett el.
Laborvizsgálatok
A fej kontrasztanyag nélküli komputertomográfiája 41 éves korában nem volt feltűnő. Kóros EEG-t említettek a kórelőzményi feljegyzésekben, de jelentés nem állt rendelkezésre. Amint az 1. táblázatban látható, A. kisasszony kognitív működését 6-14 éves kora között vizsgálták31 , és 65-75 közötti teljes skálájú IQ-értékekkel dokumentálták az ID-t. A. kisasszony kognitív működését 44 éves korában a Wechsler Adult Intelligence Scale III32 segítségével vizsgáltuk, és 62-es verbális IQ-t, 56-os teljesítmény IQ-t és 61-es teljes skálájú IQ-t találtunk (S1. táblázat). Ezek az értékek összhangban vannak az ID-vel, és az idő múlásával megközelítőleg stabilnak tűnnek.
Fizikai vizsgálat
A kisasszonyt viselkedési neurológus (ML) vizsgálta. Túlsúlyos, egyenes, világos hajú, széles szájjal, görbe fogakkal és maxilláris prognathizmussal rendelkező, lazán öltözött, laza ruházatú nőként mutatkozott be. A vizsgálóval együttműködő volt, viselkedése és affektusa gyermeki volt. Az étkezéssel, az étvágyával és a gyomorhangokkal kapcsolatban állhatatoskodott, és többször szorongott, hogy esetleg kihagy egy étkezést. Tisztán beszélt diszartria nélkül, és jól tartotta a szemkontaktust. Hangulatát “elég jónak” írta le. Alkalmanként bámult; nem volt világos, hogy ez viselkedéses, távolléti roham volt-e, vagy belső ingerekre reagált. Tagadta a hallási vagy vizuális hallucinációkat.
A Mini Mental Status Examination33 során 25/30 pontot ért el. Az óralap rajzolására tett kísérlete hiányos tervezést és rosszul elhelyezett mutatókat mutatott. A Penn Facial Emotion Recognition Task34 során 2/5 érzelmet tudott helyesen azonosítani. Nyelve folyékony volt, felszíni diszlexia nélkül; azonban egy gyakori kép (egy tengerparti kép) leírásakor konkrétságot és a részletekre való figyelem hiányát mutatta.
A neurológiai vizsgálat nem volt feltűnő, kivéve a csuklók enyhén fokozott tónusát augmentációval, élénk szimmetrikus mély ínreflexeket néma planter-reakcióval, és enyhe akciós tremort diszmetria nélkül az ujjal az orrba történő vizsgálat során. Enyhén széles alapú járása volt, nem tudott tandemben járni, és nehezen állt közel egymáshoz a lábaival.
Genetikai elemzések
A genomiális DNS-t perifériás vénás vérmintából vonták ki, és a genom-szintű SNP genotípusokat az Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) segítségével nyerték a standard protokollok szerint. A CNV-ket a PennCNV35 segítségével nevezték meg. Ez a kutatási szintű elemzés egy nagy, magas konfidenciájú, egy kópiát tartalmazó deléciót azonosított a 15q11.2-n, egy olyan régióban, amely erőteljesen összefüggésbe hozható a többszörös idegrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatával. Egy klinikailag jelentős, ritka patogén CNV jelenlétét klinikai minőségű Agilent összehasonlító genom hibridizációs tömb segítségével egy CLIA tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban (Allele Diagnostics, Spokane WA) megerősítették: egy deléciós CNV a chr15:22,82-23,09 Mb-on (hg19 genomépítés), amely a 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler) deléciós szindróma27,28 néven is ismert. Az A. kisasszonynál talált klinikai jellemzők, amelyek megegyeztek a Burnside-Butler-szindrómában leírtakkal, a következők voltak: késleltetett pszichomotoros és beszédfejlődés, személyiségzavar, abnormális impulzív viselkedés (beleértve a pica-t), pszichotikus tünetek és lehetséges görcsrohamok. Egyéb jellemzők közé tartozott a kórtörténetben előforduló visszatérő felső légúti fertőzések, kancsalság és szabálytalan fogazat. A CLIA-vizsgálat egy további bizonytalan jelentőségű variánst talált (698 kb deléció a 2q12.3-on a chr2:108,54-109,24 Mb, hg19), amely hat fehérjekódoló gént tartalmaz (a SULT1C4, GCC2 és LIMS1 az agyban kifejeződik, az SLC5A7, SULT1C3 és SULT1C2 nem). A legfrissebb ritka CNV- vagy genomszintű asszociációs vizsgálatokban e gének egyikét sem hozták összefüggésbe semmilyen pszichiátriai rendellenességgel.
Klinikai lefolyás
Nem sokkal azelőtt, hogy A. asszony részt vett a genetikai vizsgálatban, kezelőcsoportja megkezdte diagnózisának és kezelésének újragondolását. Farmakológiai szempontból a terápia célja az volt, hogy eltávolítsák a felesleges gyógyszereket, amelyek hozzájárulhattak a viselkedési diszregulációhoz vagy az akatéziához (pl. a benzodiazepinek és a tipikus antipszichotikumok minimalizálása). Úgy tűnt, hogy hasznára váltak ezek a beavatkozások; azonban a viselkedési beavatkozásokban csak részben tudott részt venni a figyelmetlenség, a kényszeres gondolatok és a korlátozott kognitív feldolgozás miatt. Kipróbáltak nála egy stimulánst, amely jól tolerálható volt, és a figyelem javulásához vezetett. Az ismétlődő premenstruációs hangulati tünetek miatt orális fogamzásgátlót kezdtek el szedni neki, ami szerinte és a személyzet szerint is csökkentette az ingerlékenységet és a szorongást.
A viselkedéses beavatkozások középpontjában az adaptív készségek megerősítése, a frusztráció kezelése gestalt-terápiás technikákkal és a következetes környezet biztosítása állt (a napi rutin látszólag apró zavarai gyakran vezettek öngyilkossághoz és klinikai állapotromláshoz). A. asszony naponta foglalkozott a szolgáltatójával a terápiás szövetség kialakítása és az alapvető megküzdési stratégiák megerősítése érdekében. Tekintettel a változással kapcsolatos jelentős szorongására és az 1:1 megfigyelésre való támaszkodására, úgy vélték, hogy talán az a legjobb stratégia, ha elmagyarázzák a páciensnek, hogy az 1:1 hosszú távú beavatkozás lesz, és nem valószínű, hogy jelentős ideig változni fog. A terápia a függetlenség megerősítését célzó stratégiákra összpontosított, mint például a támogatás keresése, a küzdelmeinek verbalizálása és a napi tevékenységei pozitív és negatívumainak reflektálása. Az 1:1 fokozatos csökkentését kezdeményezték (pl. csoportban vagy tevékenységen való részvétel az 1:1-es személyzet nélkül), majd az 1:1-es személyzettől való távolság növelését, és azt, hogy fokozatosan egyre hosszabb ideig a nappali szobában üljön a személyzet nélkül. Bár továbbra is előfordultak érzelmi kitörések (pl. kiabálás és fejbe verés, ami 1:1 megfigyeléshez és sürgősségi gyógyszeres kezeléshez vezetett), ezek jelentősen csökkentek. E sorok írásakor A. kisasszony rendszeresen részt vett csoportos szabadidős kirándulásokon, és a kórházi elbocsátás tervezése folyamatban volt.
A kezelőcsoportot A. kisasszony engedélyével tájékoztatták a 15q11.2 (BP1-BP2) delécióról. A kezelőcsoport kijelentette, hogy a patogén ritka CNV ismerete hasznos korai támogatást nyújtott ahhoz, hogy újrafogalmazzák A. kisasszony elsődleges diagnózisát, mint inkább átható DD és ID, mint elsősorban pszichózis.