December 28, 2020, by NCI Staff
An MRI image of a brain tumor with major swelling around it.
Az agydaganatok tüneteinek, például az agyban felgyülemlett folyadéknak a kezelésére alkalmazott szteroidok egy új tanulmány szerint korlátozhatják az ilyen daganatok elleni immunterápiás gyógyszerek hatékonyságát.
Az immunellenőrzési pont gátlóként ismert immunterápiás gyógyszerek hatásosak voltak bizonyos ráktípusokban, például melanomában és tüdőrákban szenvedő betegeknél. Ezek a gyógyszerek azonban általában nem voltak hatásosak az agydaganatok, köztük a glioblasztóma, a leggyakoribb agydaganattípus ellen.
Egyes tanulmányok szerint az agydaganatok tüneteinek kezelésére használt szteroid, a dexametazon alkalmazása akadályozhatja a glioblasztóma kezelésére szolgáló immunterápiás gyógyszerek hatékonyságát. Az új tanulmány ezt a bizonyítékot egészíti ki.
A glioblasztóma két különböző egérmodelljét használva a kutatók azt találták, hogy a szteroidot és immunterápiát kapó egerek nem éltek olyan sokáig, mint a kizárólag immunterápiával kezelt egerek – jelentették november 25-én a Clinical Cancer Research című szaklapban.
Azoknak a 163 glioblasztómás betegeknek az adatait elemezve, akik a Dana-Farber Rákintézetben klinikai vizsgálatok vagy könyörületes felhasználás alapján immunellenőrzési pontgátlókat kaptak, hasonló eredményeket találtak: A dexametazon alkalmazása rövidebb túléléssel járt együtt.
“Tudjuk, hogy a szteroidoknak lehetséges mellékhatásaik vannak, de eredményeink arra utalnak, hogy káros hatásuk is van a szervezet daganattal szembeni immunválaszának csökkentése szempontjából” – mondta Dr. David Reardon, a Dana-Farber Neuro-onkológiai Központjának klinikai igazgatója, aki a kutatást vezette.
“Eredményeink arra utalnak, hogy a szteroidokat az immunterápiában részesülő glioblasztómás betegeknél nagyon körültekintően kell alkalmazni” – mondta Dr. Reardon. “Azt javasolnánk, hogy az ilyen betegeket a lehető legrövidebb ideig a legalacsonyabb dózisú dexametazonra szoktassuk”.
Dexametazon és az agydaganatok
A dexametazon rendkívül hatékony gyógyszer az agydaganatokkal járó tünetek, köztük a fejfájás és a gyengeség kezelésére, jegyezte meg Dr. Reardon. Ez egy immunszuppresszor, amely csökkenti a gyulladást is. “A dexametazon valóban az egyetlen olyan szteroid, amely hatékonyan képes csökkenteni a gyulladásos reakciókat az agyban, hogy segítsen betegeinknek” – mondta.
Egy részük az agyi gyulladás megelőzésére dexametazonban részesül, és a gyógyszer szedése határozatlan ideig tart. Az új eredmények alapján azonban lehet, hogy itt az ideje újraértékelni a dexametazon alkalmazását agydaganatos betegeknél, javasolták a kutatók.
“Ez a tanulmány aláhúzza annak fontosságát, hogy megértsük, hogyan hatnak a rákos betegek kezelésére használt gyógyszerek az immunrendszerre” – mondta Dr. Masaki Terabe, a NIH neuroonkológiai részlegének kutatója, aki nem vett részt a tanulmányban.
Ha az immunrendszer a dexametazon kezelés következtében elnyomottá válik, folytatta Dr. Terabe, “akkor a beteg kezelése egy olyan gyógyszerrel, amelynek célja a rák elleni immunreakció elősegítése, nem lesz hatékony”.
Egerekben és emberekben a szteroidok gyengítik az immunválaszt
A kutatók tanulmányukban a glioblasztóma két különböző egérmodelljét használták – az egyiket, amelyik hajlamos reagálni az immunterápiára, a másikat, amelyik nem. A második modell pontosabban reprezentálja, hogyan viselkedik a glioblasztóma az emberekben, jegyezték meg a tanulmány szerzői.
A kutatók azonban látni akarták, hogy a szteroidok csökkentik-e az immunterápiára adott választ még az immunterápiára hajlamos agydaganatokkal rendelkező egerekben is, magyarázta Dr. Reardon. Azzal, hogy egyes egereket dexametazon és immunterápiával, másokat pedig csak immunterápiával kezeltek, azt találták, hogy a válasz igen.
És mivel a sugárkezelés a glioblasztóma standard kezelése, a kutatók mindkét egérmodellt sugárkezeléssel és immunterápiával is kezelték. Ezeknél az egereknél úgy tűnt, hogy a dexametazon alkalmazása csökkent túléléssel járt együtt.
Az egérkísérleteken kívül a kutatók elemezték annak a 163 glioblasztómás betegnek az adatait, akik a Dana-Farberben immunterápiában részesültek, hogy meghatározzák, mely tényezők állnak összefüggésben a betegek kimenetelével. E betegek nagyjából egyharmada kapott dexametazont is.
A kutatók számos tényezőt elemeztek, köztük a szteroidhasználatot, a daganat méretét a kezelés megkezdésekor, azt, hogy a beteg újonnan diagnosztizált vagy kiújult betegségben szenvedett-e, valamint az életkort. E tényezők közül a szteroidok használata volt a legerősebben kapcsolatban a beteg kimenetelével, állapították meg a kutatók.
“A dexametazon használata volt a legerősebb negatív kockázati tényező az általános túlélés szempontjából” – mondta Dr. Reardon. Figyelmeztetett, hogy az eredményeket prospektív klinikai vizsgálatban kell megerősíteni.
Potenciális biológiai mechanizmusok
A glioblasztómák többféle módon is kikerülhetik az immunrendszer felismerését, jegyezte meg Dr. Reardon. “Ha a dexametazon tovább rontja az immunrendszert, akkor a betegek gyógyszerrel való kezelésével lábon lőnénk magunkat”.
Azoknak a lehetséges biológiai mechanizmusoknak az azonosítására, amelyek megmagyarázhatják, hogy a dexametazon hogyan rontja a tumorok elleni immunválaszt, a kutatók a T-sejteknek nevezett immunsejtekre összpontosítottak, amelyek kritikus szerepet játszanak a tumorok elleni immunválaszban.
A mindkét egérmodell dexametazonos kezelése a T-sejtek számának csökkenéséhez vezetett az állatokban. “Ha kevesebb ilyen T-sejt van a daganat elleni immunválasz kialakításához, akkor az immunrendszernek nehezebb lesz megtámadnia a daganatot, és terápiás előnyt biztosítani a betegek számára” – mondta Dr. Reardon.
Az egérkísérletek azt is jelezték, hogy a dexametazon ronthatja a T-sejtek immunválaszok létrehozására való képességét. “A szteroid befolyásolhatja a T-sejtválaszok mennyiségét és minőségét egyaránt” – jegyezte meg Dr. Reardon.
Egy kapcsolódó eredményről – miszerint a szteroidok befolyásolhatják a T-sejtek fejlődését – egy 2018-as tanulmányban számoltak be, amelyet Dr. Mark Gilbert, az NIH neuroonkológiai részlegének vezetője vezetett. A szteroidok adása az immunterápia előtt “tompíthatja a daganatellenes válasz kialakulását”, állapították meg ezek a kutatók.”
A jövő kihívásai
Az új tanulmány, mondta Dr. Gilbert, “kritikus jelentőségű a neuroonkológia területén, és nagyon szükséges változásokat hozhat a jövőbeli agydaganatos immunterápiás kísérletek tervezésében.”
A vizsgálatok segíthetnek meghatározni a kezelés során a szteroidok adásának legjobb időpontját. Lehet, hogy jobb megvárni a szteroidok beadásával, amíg az immunválasz kialakul, jegyezte meg Dr. Reardon, de hozzátette, hogy további kutatásokra van szükség.
A másik kihívás az lesz, hogy olyan alternatív kezeléseket dolgozzanak ki az agyi gyulladásra, amelyek nem befolyásolják az immunválaszt. “Tanulmányunk egyik fő üzenete az, hogy új módszerekre van szükségünk a betegek tüneteinek kezelésére, amelyek nem befolyásolják az immunválaszt” – mondta Dr. Reardon.