OMIM bejegyzés – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK SZINDRÓMA; WITKOS

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel bizonyított, hogy a Witteveen-Kolk szindrómát (WITKOS) a 15q24 kromoszómán található SIN3A gén (607776) heterozigóta mutációja okozza.

Néhány hasonló rendellenességben szenvedő betegnél összefüggő géndeléciós szindróma (chr15:72.15-73,85 Mb, NCBI36), amely magában foglalja a SIN3A gént.

Witteveen és munkatársai (2016) 2 nem rokon családból 6 betegről és 3 egyszülött betegről számoltak be, akiknél értelmi fogyatékosság és közös diszmorf arcvonások jelentkeztek. A betegek többsége gyermek volt, életkoruk 4 és 16 év között mozgott, de mind a 2 családban volt egy-egy enyhén érintett szülő. A betegek enyhe értelmi fogyatékossággal, megkésett fejlődéssel és beszédkéséssel rendelkeztek, bár néhányuknál a motoros és beszédfejlődés normális volt. Többeknek autisztikus viselkedése volt, és 2 betegnek jól kontrollálható rohamai voltak. A diszmorf vonások közé tartozott a széles homlok, a hosszú arc, a lefelé húzódó szájpadhasadék, a lapos vagy benyomott orrnyereg, a nagy, húsos fülek, a hosszú és sima szájpadlás, a kis száj és a hegyes áll. További változó jellemzők közé tartozott a rövid termet, a mikrokefália, az ízületi hipermotilitás, valamint a kis kezek és lábak. Az agyi képalkotás tágult kamrákat, vékony corpus callosumot és néhány esetben dysgyriát vagy polymicrogyriát mutatott.

Kromoszóma 15q24 deléciós szindróma

Formiga és munkatársai (1988) 2 nem rokon betegről számoltak be, akiknél a 15q kromoszóma intersticiális deléciója fordult elő. Az első gyermeknél intrauterin és posztnatális növekedési retardáció, súlyos pszichomotoros retardáció és diszmorf arcvonások, köztük mikrokefália, enyhe microphthalmia, hypertelorismus, ferde palpebralis hasadékok, epicanthalis redők, strabismus, hypopigmentált íriszek, rövid orr, mikroretrognathia nyitott szájjal és magasan ívelő szájpadlással, valamint nagy fülek jelentkeztek. Több lábujja is rendellenesen állt be. A kariotípusvizsgálat a 15q22-q25 kromoszóma delécióját mutatta ki. A második gyermeknél súlyos pszichomotoros retardáció, hipotónia és hasonló arcdiszmorfia volt, kis, ferde szájpadhasadékkal, mikroszemcsézettséggel, nagy fülekkel, hipopigmentált íriszekkel és nyitott szájjal és ívelt szájpadlással járó mikroretrognátiával. Klinodaktíliás volt, a lábujjak rendellenes behelyeződésével, valamint kardiovaszkuláris rendellenességekkel, amelyek az aorta és a tüdőartéria tágulatával járó szeptum hipertrófiából álltak. A kariotípusvizsgálat a 15q21-q24 kromoszóma delécióját mutatta ki.

Bettelheim és munkatársai (1998) 2 nem rokon magzatról számoltak be, akiknél jelentős bal oldali veleszületett rekeszsérvet észleltek ultrahanggal. Az egyik méhen belül meghalt, a másik 10 perccel a születés után. A kariotípus-elemzés az elsőnél a 15q24 kromoszóma de novo interstitialis delécióját, a másodiknál pedig a 15q24-qter kromoszóma delécióját mutatta ki.

Cushman és munkatársai (2005) 3 betegről számoltak be, akiknél a 15q24 kromoszómát érintő interstitiális deléciót észleltek, köztük 2 betegnél kriptikus deléciót, 1 betegnél pedig a 15q22.3-q24 kromoszóma citogenetikailag látható delécióját. Mindegyiküknél globális fejlődési késés és hipotónia volt. A 2 férfi hypogonadizmusban szenvedett. Két betegnél diszmorf arcvonásokról számoltak be, beleértve az epicanthal-redőket, a kancsalságot, a mikrognathiát és a fülkagylós vagy rovátkolt füleket, valamint digitális anomáliákról, például klinodaktíliáról és az ujjak elvékonyodásáról.

Sharp és munkatársai (2007) 4 nem rokon fiúról számoltak be enyhe vagy közepes mértékű fejlődési késéssel és diszmorf arcvonásokkal, akik mindegyike heterozigóta volt a 15q24 kromoszóma deléciójára. Három fiúnak alacsony születési súlya, alacsony termete és mikrokefáliája volt. A diszmorf jellegzetességek közé tartozott a magas elülső hajvonal, a hypertelorizmus, a lefelé hajló szájpadhasadék, a szemöldök középső részének kiszélesedése, a széles orrnyereg, az orrnyergek kitágulásával, a hosszú, sima szájpadlás és a telt alsó ajak. Háromnak ízületi lazasága, kettőnek skoliózisa és háromnak hypospadiája volt. Mindegyiküknek digitális rendellenességei voltak, például hosszú, karcsú ujjak és proximálisan beültetett hüvelykujjak. Kettőnek növekedési hormonhiánya volt; a másik kettőt nem vizsgálták.

Van Esch és munkatársai (2009) egy 33 éves férfiról számoltak be, aki súlyos mentális retardációval és 15q24 kromoszóma mikrodelécióval rendelkezett. Csecsemőkorban hipertelorizmust, széles orrhátat és nagy füleit észlelték. Késleltetett pszichomotoros fejlődése és hipotóniája volt. Gyermekkorában hiperaktívan viselkedett és agresszív kitöréseket mutatott, ami intézeti elhelyezést igényelt. 33 éves korában megállapították, hogy veleszületett Morgagni típusú rekeszsérve van. Diszmorf jellegzetességei közé tartozott akkoriban az elhízás, a kancsalság, a lefelé hajló szájpadhasadék, a hosszú arc magas homlokkal, a hosszú szájpadlás és a nagy ívű szájpadlás. Kis nemi szervei és egyoldali kriptorchizmusa is volt. A citogenetikai és array CGH-analízis egy de novo 3,1 Mb-os deléciót mutatott ki a 15q24 kromoszómán, szegmentális duplikációs klasztereken belüli töréspontokkal.

El-Hattab és munkatársai (2009) 4 betegről számoltak be 15q24 deléciós szindrómával. Mindegyiküknél fejlődési késés, alacsony termet, hipotónia, ízületi lazaság, digitális anomáliák és a korábban ismertetett esetekhez hasonló jellegzetes arcvonások voltak. Az El-Hattab és munkatársai (2009) a gyakran jelentett jellemzők áttekintése során arra a következtetésre jutottak, hogy a 15q24 deléció egy külön szindrómát képvisel. Az általános jellemzők közé tartozik az enyhe vagy súlyos fejlődési késés, hipotónia, alacsony termet, digitális rendellenességek, ízületi lazaság, genitális rendellenességek és jellegzetes arcvonások, mint például magas elülső hajvonal, arc aszimmetria, fülrendellenességek, széles középső szemöldök, lefelé hajló szájpadhasadék, hipertelorizmus, epicanthal-redők, kancsalság, hosszú sima philtrum, telt alsó ajak és széles orrnyereg. A distalis végtagok rendellenességei hüvelykujj-anomáliákból, kis kezek brachydactylia, klinodactylia és lábfej-boka deformitásokból állnak.

Witteveen és munkatársai (2016) 4 új beteget azonosítottak de novo heterozigóta 15q24 delécióval, amelyhez értelmi fogyatékosság és diszmorf arcvonások társultak. A 2 betegnél elvégzett agyi képalkotás agykérgi diszgenezist, vékony corpus callosumot és csökkent fehérállományt/késleltetett myelinizációt mutatott. Az egyiknek autizmus spektrumzavara volt, a másiknak pedig görcsrohama. A deléció legkisebb átfedési régiója körülbelül 200 kb volt, és magában foglalta a SIN3A gént.

Kromoszóma 15q24 duplikáció szindróma

Kiholm Lund és munkatársai (2008) egy 2 éves fiúról számoltak be, akinél a 15q24 kromoszóma mikroduplikációja reciprok volt a 15q24 kromoszóma mikrodeléciójának minimálisan kritikus régiójával. A fiúnak globális fejlődési elmaradása, hypospadiája és diszmorfiás jellegzetességei voltak, többek között alacsonyan ülő, hátrafelé elforgatott fülek, széles orrhíd, hipertelorizmus, lefelé hajló szájpadhasadékok, epicanthalis redők, vastag felső ajak és sima philtrum. Digitális anomáliái is voltak, az ujjak átfedésével, hipoplasztikus körmökkel és hipotóniával. Bár a duplikáció az egészséges apától öröklődött, klinikailag szignifikánsnak tekintették, mivel a probandus fenotípusa hasonlított a reciprok deléciós szindrómához.

El-Hattab és munkatársai (2009) egy 15 éves fiúról számoltak be, aki alacsony termetű, enyhe mentális retardációval, hipertóniával, figyelemhiányos hiperaktivitási zavarral és Asperger-szindrómával rendelkezett, és a 15q24 kromoszómán 2,6 Mb-os mikroduplikációt mutatott ki, beleértve az 1,75 Mb-os kritikus régiót is. Hosszú arca volt, epicanthalis redőkkel, lefelé hajló szájpadhasadékkal, magas orrhíddal, sima orrnyereggel és telt alsó ajakkal. Egy másik család két testvérének a 15q24 kromoszóma 2,11 Mb-os duplikációja volt a kritikus régiótól távolabb, és fejlődési késés, axiális hipotónia, keskenyedő ujjak és jellegzetes arcvonások, például hipertelorizmus, lapos orrnyereg és elálló fülek jelentkeztek náluk. A 2 testvér a duplikációt anyjuktól örökölte, aki tanulási zavarokkal küzdött.

A Sharp és munkatársai (2007) 4 nem rokon, 1,7 és 3,9 Mb közötti 15q24 delécióval rendelkező beteg nagy felbontású oligonukleotid array-analízise során megállapították, hogy 3 beteg proximális töréspontjai egy közös, BP1-nek nevezett régióba illeszkedtek. Ezen esetek közül kettőnek volt egy közös disztális töréspontja is, a BP3, a harmadik esetben pedig egy alternatív disztális töréspont, a BP2. Mindezek a töréspontok nagymértékben azonos szegmentális duplikációs klaszterekben fordultak elő. A negyedik betegnél atipikus deléciót észleltek egyedi töréspontokkal, amelyek nem ismétlődő szekvenciákban fordultak elő. A minimális deléciós kritikus régió 1,7 Mb volt a BP1 és BP2 között. A vizsgált 3 esetben a deléciók de novo keletkeztek az anyai kromoszómán. A molekuláris mechanizmusként a nem párhuzamos homológ rekombinációt (NAHR) javasolták.

Egy 15q24 deléciós szindrómában szenvedő betegnél Van Esch és munkatársai (2009) azt találták, hogy a proximális töréspont a Sharp és munkatársai (2007) által meghatározott, a BP1-hez proximális, LCR (low-copy repeat) régióhoz illeszkedik, a distális töréspont pedig a BP2-vel esik egybe. Van Esch és munkatársai (2009) megjegyezték, hogy mind az ő betegüknél, mind a Sharp és munkatársai (2007) által közölt rekeszsérves betegnél a centromer felé terjedő és szinte a teljes 15q24.1 citogenetikai sávot lefedő deléciók voltak. El-Hattab és munkatársai (2009) 2 olyan betegről számoltak be, akiknél a Van Esch és munkatársai (2009) és Sharp és munkatársai (2007) betegeihez hasonló proximálisabb töréspontok voltak, de veleszületett rekeszsérvről nem számoltak be.

El-Hattab és munkatársai (2009) a 15q24 deléciós szindrómában érintett 2 új LCR-klasztert azonosítottak a Sharp és munkatársai (2007) által közölt 3 mellett, és LCR15q24A és LCR15q24C néven jelölték őket. A BP1, BP2 és BP3 csoportokat LCR15q24B, LCR15q24D, illetve LCR15q24E néven jelölték. A 7 betegükben azonosított deléciós és duplikációs töréspontok mindegyikéről kimutatták, hogy ezekhez az LCR-régiókhoz kapcsolódnak. A 15q24 kromoszóma deléciójával rendelkező mind a 4 beteg osztozott a Sharp és munkatársai (2007) által azonosított 1,7 Mb-os kritikus régión. Az El-Hattab és munkatársai (2009) által 1 betegnél talált mikroduplikáció szintén magában foglalta az 1,7 Mb-os kritikus régiót, de egy másik, 2 testvérnél talált mikroduplikáció a kritikus régiótól távolabb volt. Összességében az eredmények azt sugallták, hogy a NAHR a 15q24 kromoszóma deléciójának/duplikációjának mechanizmusa.

Witteveen és munkatársai (2016) 2 nem rokon családból származó 6 betegnél és 3 nem rokon egyszülött WITKOS-ban szenvedő betegnél 5 különböző heterozigóta csonka mutációt azonosítottak a SIN3A génben (607776.0001-607776.0005). Az exomszekvenálással talált mutációkról azt jósolták, hogy haploinsufficienciát eredményeznek. A fenotípus hasonló volt a 15q24 kromoszóma deléciós szindrómában szenvedő betegeknél megfigyelthez, ami arra utal, hogy a SIN3A haploinsufficienciája az említett rendellenesség fenotípusának fő oka.

Witteveen és munkatársai (2016) azt találták, hogy a Sin3a shRNS segítségével történő knockdownja egerekben a proliferatív zónában az agykérgi progenitor neuronok jelentős csökkenését eredményezte. A Sin3a elvesztése a neuronális identitás megváltozását is okozta, ami arra utal, hogy szükséges a megfelelő differenciálódáshoz, és rendellenes kortikokortikális projekciókat okozott abnormális callosal axonnyúlással és eltéréssel a kontrollokhoz képest. Az eredmények összhangban voltak a Sin3a kritikus szerepével az emlősök agykéreg fejlődésének szabályozásában.