OMIM bejegyzés – # 125370 – DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHIA; DRPLA

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a dentatorubral-pallidoluysian atrófiát (DRPLA) a 12p13 kromoszómán található ATN1 gén (607462) heterozigóta kiterjesztett trinukleotid ismétlődése okozza.

A dentatorubrális-pallidoluysiai atrófia (DRPLA) egy ritka autoszomális domináns neurodegeneratív betegség, amelynek proteikus klinikai manifesztációja a myoclonus, görcsök, ataxia, choreoathetosis és demencia különböző kombinációiból áll. A klinikai megjelenés korrelál a kórokozó CAG-ismétlődések méretével, és mint ilyen, az érintett családtagok a rendellenesség nagyon eltérő mintázatát mutathatják (Vinton és mtsi. összefoglalója, 2005).

Naito és Oyanagi (1982) 5 családban számolt be myoclonikus epilepszia, demencia, ataxia és choreoathetosis szindrómáról. A boncoláskor a fő neuropatológiai elváltozások a dentatorubrális és a pallidoluysiai rendszer kombinált degenerációjából álltak. Az öröklődés autoszomális domináns volt. A betegség általában a húszas években kezdődött, és a halál a negyvenes években következett be. Bár ezt az állapotot talán először Smith és munkatársai (1958) írták le, és több sporadikus esetet jelentettek nyugati országokból, úgy tűnik, hogy ez a betegség nagyon ritka, kivéve Japánban, ahol más örökletes eseteket is leírtak (Iizuka és munkatársai, 1984; Iwabuchi és munkatársai, 1985; Takahashi és munkatársai, 1988). Hirayama és munkatársai (1981) a DRPLA 3 klinikai formáját osztályozták: az ataxo-choreoathetoid formát, az ál-Huntington formát és a myoclonikus epilepsziás formát.

Tomoda és munkatársai (1991) egy japán családot írtak le, amelyben 3 generációban 12 érintett személy volt. Kiemelték, hogy a gyermekkorban kezdődő betegek általában a progresszív myoclonicus epilepszia (PME) szindrómában szenvednek (254800).

Warner és munkatársai (1994) 1 családot írtak le az Egyesült Királyságban, amelyben a DRPLA ismétlődő expanzióját 3 érintett testvérnél mutatták ki. A Huntington-kór (HD; 143100) tanulmányozása során az egyesült királyságbeli Wessexben Connarty és munkatársai (1996) egy második DRPLA-s családot találtak. Egy apa és egy lánya volt érintett.

Egyetlen japán családban Saitoh és munkatársai (1998) a DRPLA 5 különböző klinikai típusát figyelték meg. Két testvér és apai nagybátyjuk a juvenilis típust, a testvérek apja a késői felnőtt típust, egy másik apai nagybácsi pedig a korai felnőtt típust mutatta ki. A génanalízis megerősítette a diagnózist a vizsgálati személy és testvére esetében. A klinikai lefolyást és az elektroenkefalográfiás változásokat követve megállapították, hogy a juvenilis DRPLA-betegek epilepsziás rohamainak típusa és EEG-je a lefolyás előrehaladtával változott. A testvérek a limfocitáikban kimutatott hasonló DNS-expanzió ellenére eltérő klinikai súlyosságot mutattak (lásd GENOTÍPUS/PHENOTÍPUS KORRELÁCIÓK).

Shimojo és munkatársai (2001) 2 nem rokon betegről számoltak be infantilis DRPLA-val. Mindkét beteg normálisan fejlődött körülbelül 6 hónapos koráig, amikor motoros tünetek, mint a fej irányításának nehézsége, choreoathetosis, hyperkinetikus mozgások, önkéntelen mozgások és rohamok alakultak ki. Az MRI mindkét betegnél agyi atrófiát és késleltetett myelinizációt mutatott. A CAG-ismétlődések mérete 93 és 90 volt, ami extrém ismétlődési expanziót jelent. Bár a szülők elutasították a DNS-elemzést, Shimojo és munkatársai (2001) szerint a korai kezdet és a súlyos klinikai lefolyás a hosszú ismétlődésekkel függött össze.

Haw River-szindróma

Farmer és munkatársai (1989) egy olyan családot írtak le, amelynek felmenői az észak-karolinai Haw Riverben születtek, és amelynek tagjai 5 generációban autoszomális domináns neurológiai rendellenességben szenvedtek. Jellemző volt, hogy 15 és 30 éves kor között ataxia, görcsrohamok, koreiform mozgások, progresszív demencia és 15-25 éves betegség után halál következett be. A család 2 elhunyt tagjának neuropatológiai leletei feltűnően hasonló leleteket mutattak, beleértve a nucleus dentatus kifejezett neuronvesztését, a globus pallidus mikrokalcifikációját, a nucleus gracilis neuroaxonális dystrophiáját és a centrum semiovale demyelinizációját. A klinikai és a patológiai leletek szorosan korreláltak: az ataxia és a chorea a nucleus dentatus súlyos neuronvesztéséhez kapcsolódott, a globus pallidus meszesedésével. A demencia a centrum semiovale progresszív demyelinizációja, a hátsó oszlop funkciójának elvesztése pedig a nucleus gracilis és a nucleus cuneatus neuroaxonális dystrophiája miatt következett be.

Burke és munkatársai (1994) megjegyezték, hogy a Haw River-szindróma és a DRPLA közötti fenotípusos különbségek közé tartozik a myoclonikus rohamok hiánya a HRS-ben, valamint a szubkortikális fehérállomány kiterjedt demyelinizációja, a bazális ganglionok meszesedése és a neuroaxonális dystrophia jelenléte, ami a DRPLA-ban nem látható.

A DRPLA öröklődési mintázata a Naito és Oyanagi (1982), Tomoda és mtsi. (1991) és mások által közölt családokban az autoszomális domináns öröklődéssel volt összhangban.

Kondo és munkatársai (1990) kimutatták, hogy a mutáns gén ebben a rendellenességben nem a Huntington-kór lókusz (143100) allélja, annak ellenére, hogy elegendő fenotípusos átfedés van ahhoz, hogy a diagnózis megzavarásához vezessen; megállapították, hogy 4 családban negatív lod-értékek voltak a DRPLA és a D4S10, a HD-vel először kapcsolatba hozott lókusz tekintetében.

Nagafuchi és munkatársai (1994) a DRPLA családokban polimorf markereket használó kapcsolódási elemzésekre hivatkoztak, amelyek a felelős génlokuszt a 12p kromoszómára lokalizálták. A DRPLA-lókusz a CD4-gyel (186940) szegregált, maximális lod = 3,61 theta = 0,00 mellett, valamint a VWF-fel (613160), maximális lod = 3,32 theta = 0,06 mellett. Mind a CD4, mind a VWF a 12pter-p12 kromoszómán található. A DRPLA gén pontos helyének meghatározására Kuwano és munkatársai (1996) 4 beteg genotípusát vizsgálták, mindegyiknél más-más 12p delécióval. A DRPLA génjét a 12p13.1-p12.3-hoz rendelték.

Burke és munkatársai (1994) azt találták, hogy a HRS lókusz szorosan kapcsolódik a DRPLA 12p-n lévő régiójához.

Cancel és munkatársai (1994) egy nagy francia rokonságot vizsgáltak, amelyben 11 érintett egyénnél a rendellenességet a DRPLA-val összeegyeztethetőnek tartották. A kapcsolatra utaló jelet találtak azonban a 14. kromoszóma azon régiójához (q24.3-qter), ahol a spinocerebelláris ataxia-3 (SCA3)/Machado-Joseph-kór (607047) génjét térképezték fel.

A DRPLA egyike a trinukleotid ismétlődés expanziójával összefüggő rendellenességeknek. Koide és munkatársai (1994) átnézték a Li és munkatársai (1993) által azonosított, emberi agyban expresszálódó trinukleotid ismétlődéseket tartalmazó gének katalógusát. Az egyik ilyen cDNS-t, a B37-et (ATN1), amelyről ismert, hogy a 12. kromoszómára térképeződik, megvizsgálták, és azt találták, hogy 22 DRPLA-ban szenvedő személynél CAG ismétlődési expanziót mutat (607462,0001). A törékeny X-szindróma (300624), a myotonikus dystrophia (lásd 160900), a Kennedy-kór (313200), a Huntington-kór, a spinocerebelláris ataxia-1 (SCA1; 164400) és a törékeny XE mentális retardáció (lásd 309548) voltak a korábban azonosított, kiterjesztett trinukleotid ismétlődések okozta betegségek.

Burke és munkatársai (1994, 1994) kimutatták, hogy eltérő kulturális eredetük és klinikai és patológiai különbségeik ellenére a Haw River-szindrómát és a DRPLA-t ugyanaz a kiterjesztett CAG ismétlődés okozza az ATN1 génben (607462.0001).

Burke és munkatársai (1994) szerint a DRPLA faji gyakoriságában mutatkozó különbség valószínűleg az ismétlődés méretének különbözőségéből adódik. Az intermedier méretű ismétlődő allél gyakorisága nagyon alacsony volt az európaiaknál, valamivel magasabb az afroamerikaiaknál, és viszonylag magas (5-10%) a japánoknál. Ez a helyzet hasonló a myotonikus dystrophia (DM; 160900) gyakorlatilag teljes hiányához a dél-afrikai feketéknél, akiknél a nagy hosszúságú CTG ismétlődések gyakorisága sokkal alacsonyabb, mint a fehér és japán populációkban (Goldman és mtsai., 1994). Lásd a Burke és munkatársai (1994) által bemutatott grafikonokat a CAG-trinukleotid ismétlődések gyakoriságának eloszlásáról 3 populációban, beleértve a japán kollégákat is.

Genetikai előrejelzés

Koide és munkatársai (1994) jó korrelációt találtak a (CAG)n ismétlődési expanzió mérete és a betegség kialakulásának életkora között. A korábban kezdődő betegeknél inkább a progresszív myoclonicus epilepszia fenotípusa és a nagyobb expanziók voltak jellemzőek. Azt javasolták, hogy a DRPLA sokféle klinikai manifesztációja a CAG-ismétlés változóan instabil expanziójával magyarázható. Bár csak 5 esetben elemezték az apai öröklődést és 2 esetben az anyai öröklődést, az ismétlődési egység hossza minden esetben megváltozott: az apai öröklődés esetében az ismétlődés hosszának átlagos változása 4,2 ismétléssel növekedett, míg az anyai öröklődés esetében 1,0 ismétléssel csökkent.

Nagafuchi és munkatársai (1994) azt találták, hogy az ismétlődések mérete 7 és 23 között változott a normális egyedeknél. Betegekben az egyik allél 49 és 75 ismétlődés közöttire, vagy esetenként még ennél is többre bővült. A terjeszkedés általában apai öröklődéshez kapcsolódott. Koide és munkatársaihoz (1994) hasonlóan ők is azt találták, hogy az ismétlődési méret szorosan korrelált a tünetek megjelenésének életkorával és a betegség súlyosságával. Komure és munkatársai (1995) a CAG trinukleotid ismétlődéseket elemezték 12 japán DRPLA törzsfából származó 71 egyedben, amelyek 38 érintett egyént tartalmaztak. A normális allélok 7 és 23 ismétlődés között váltakoztak, míg az érintett egyéneknél 53 és 88 ismétlődés volt. Koide és munkatársaihoz (1994) és Nagafuchi és munkatársaihoz (1994) hasonlóan ők is szignifikáns negatív korrelációt találtak a CAG ismétlődések hossza és a betegség kialakulásának életkora között. Az apai átvitelek 80%-ában 5 ismétlődésnél nagyobb növekedés volt tapasztalható, míg az összes anyai átvitelben vagy csökkenés vagy 5 ismétlődésnél kisebb növekedés volt tapasztalható.

Aoki és munkatársai (1994) kimutatták, hogy a CAG-ismétlés kiterjedésével járó anticipáció az apákon kívül az anyákon keresztül is bekövetkezhet. Vizsgáltak 2 családot, amelyekben az utódok gyermekkorban kezdődő progresszív myoclonus epilepsziát mutattak. Az 1 családban az első generációs betegek enyhe kisagyi ataxiát mutattak, amely 52-60 éves korban kezdődött. A második generáció egyik betege, az anya, súlyos ataxiát mutatott, amely a harmincas évek elején kezdődött. A harmadik generációs utódoknál 8 éves korban kezdődő mentális retardáció, görcsök és myoclonus jelentkezett. Sano és munkatársai (1994) 4 családot vizsgáltak, és szintén anticipációt mutattak ki. Az idősebb korú betegek kisagyi ataxiában szenvedtek demenciával vagy anélkül, míg a fiatalabb korú betegek progresszív myoclonus epilepszia szindrómaként jelentkeztek, amely mentális retardációból, demenciából és kisagyi ataxiából, valamint epilepsziából és myoclonusból állt. Az apai átvitel esetén az előzékenység szignifikánsan nagyobb volt, mint az anyai átvitel esetén.

Sato és munkatársai (1995) egy szerény (57 ismétlődésű) triplett ismétlődésre vonatkozó homozigóziáról számoltak be egy férfinál, akinél a DRPLA korai, 17 éves korában jelentkezett. Szülei első unokatestvérek voltak, és neurológiailag normálisak voltak 73 és 71 éves korukban, annak ellenére, hogy az 57 CAG ismétlődés heterozigóta állapotban volt. A probandus négy testvére 12 éves korában halt meg progresszív myoclonicus epilepszia fenotípusával. Ezek az eredmények alátámasztották azt a hipotézist, hogy a DRPLA klinikai jellemzőit a Machado-Joseph-kórhoz hasonlóan a triplett ismétlődések expanziójának dózisa befolyásolja, ellentétben a Huntington-kórral, amelyben a homozigóta állapot klinikailag nem különbözik a heterozigóta állapottól.

Norremolle és munkatársai (1995) egy dán családot írtak le, amelyben legalább 3 generációban érintett személyekről feltételezték, hogy Huntington-kórban szenvednek. Mivel a huntingtin gén elemzése normális allélokat mutatott ki, és mivel a betegek egy részének rohamai voltak, elemezték a B37 gént, és szignifikánsan megnyúlt CAG ismétlődéseket találtak, ahogyan azt a DRPLA eseteiben is jelentették. Norremolle és munkatársai (1995) arról számoltak be, hogy a csaknem azonos ismétlődési hosszúságú érintettek nagyon eltérő tüneteket mutattak. Az apai öröklődésben expanziót és kontrakciót egyaránt megfigyeltek.

Ikeuchi és munkatársai (1996) 24 DRPLA törzsfa 411 átvitelének és 7 Machado-Joseph-kór (MJD; 109150) törzsfa 80 átvitelének szegregációs mintázatát elemezték, a diagnózisokat molekuláris vizsgálatokkal megerősítve. A mutáns allélok átvitelének javára szignifikáns torzulásokat találtak a hím meiózisban, ahol a mutáns allélok a DRPLA-ban az összes utód 62%-ára (P kevesebb mint 0,01), az MJD-ben pedig 73%-ára (P kevesebb mint 0,01) adódtak át. Az eredményeket mindkét rendellenességben a meiotikus meghajtással tartották összhangban lévőnek. A szerzők megjegyezték, hogy mivel a CAG-trinukleotid ismétlődések hosszának markánsabb meiotikus instabilitása figyelhető meg a férfi meiózisban, mint a női meiózisban, és mivel a meiotikus drive csak a férfi meiózisban figyelhető meg, ezek az eredmények felvetik annak lehetőségét, hogy a férfi meiózisban a meiotikus drive és a meiotikus instabilitás hátterében egy közös molekuláris mechanizmus áll.

Egy kiterjedten érintett Tennessee-i családban végzett vizsgálatok alapján Potter (1996) hangsúlyozta a családon belüli variabilitást és a betegség kialakulásának kora és a (CAG)n ismétlődések száma közötti szoros korreláció hiányát. A vizsgálatokat leukocitákból származó DNS-en végezték; a DRPLA-ban szövetspecifikus instabilitásról (szomatikus mozaikizmus) számoltak be.

Takiyama és munkatársai (1999) 2 DRPLA-ban szenvedő férfi 427 egyes spermájában határozták meg a CAG ismétlődések méretét. A DRPLA-betegek spermáiban a CAG-ismétlődési méret változásának átlagos varianciája (288,0) nagyobb volt, mint a Machado-Joseph-kórban (38,5), a Huntington-kórban (69,0) és a spinalis és bulbáris izomsorvadásban (16,3; 313200) szenvedő betegek spermáiban a CAG-ismétlődési méret bármely varianciája, ami összhangban van azzal a klinikai megfigyeléssel, hogy a DRPLA apai átvitelének genetikai anticipációja a legjelentősebb a CAG-ismétlődési betegségek között. A variancia a 2 betegnél eltérő volt (51,0 vs. 524,9, P nagyobb, mint 0,0001). A normál és a kiterjesztett allélú spermiumok szegregációs aránya 1:1 volt.

Vinton és munkatársai (2005) egy 3 generációs, macedón származású kaukázusi családról számoltak be DRPLA-val, amely a 3 generációban nagyon enyhe időskori, súlyos fiatal felnőttkori, illetve súlyos gyermekkori megjelenéssel manifesztálódott. A 3 betegnél 52, 57, illetve 66 ismétlődésű atrofin-1-expanziót mutattak ki. Vinton és munkatársai (2005) megállapították, hogy a nagyszülői 52 ismétlődéses trinukleotid-expanzió mérete a legkisebb nyíltan patogén mutáció, amelyről eddig beszámoltak.

Ueno és munkatársai (1995) 6 nem rokon DRPLA-s beteg agyában és más szövetekben a CAG-expanziót vizsgálva kimutatták, hogy az agy különböző régióiban – a kisagy kivételével – a CAG-expanzió mérete általában több ismétléssel nagyobb volt, mint más perifériás szövetekben. Az agyminták a többi szövethez képest nagyobb variációt mutattak az expanzióban, de sem a CAG-expanzió mérete, sem a CAG-ismétlődések variációjának mértéke nem állt párhuzamban a neuropatológiai érintettség részletes megállapításaival. Arra a következtetésre jutottak, hogy a CAG-ismétlés szomatikus instabilitása okozza a szöveti variabilitást, de más regionális vagy sejttípus-specifikus tényezőknek kell magyarázniuk a sejtkárosodás szelektivitását a DRPLA-ban.

Burke és munkatársai (1996) kimutatták, hogy a szintetikus poliglutamin peptidek, a DRPLA fehérje és a huntingtin (613004) nem érintett, normál méretű poliglutamintraktusokkal rendelkező egyénekből származó szintetikus poliglutamin peptidek kötődnek a gliceraldehid-3-foszfát dehidrogenázhoz (GAPD; 138400). A szerzők azt feltételezték, hogy a kiterjesztett CAG-ismétlés jelenlétével jellemezhető betegségek közös metabolikus patogenezissel rendelkezhetnek, amelyben a GAPD funkcionális komponensként szerepel. Roses (1996) és Barinaga (1996) áttekintette az eredményeket.

Hayashi és munkatársai (1998) ubikvitin elleni antitestet használtak 7 DRPLA-s beteg agyának és gerincvelőjének vizsgálatára. Kicsi, kerek, immunreaktív intranukleáris zárványokat találtak mind a neuronokban, mind a gliasejtekben különböző agyi régiókban. Az elektronmikroszkópia kimutatta, hogy ezek a zárványok szemcsés és fonalas struktúrákból állnak. Az eredmények határozottan azt sugallták, hogy a DRPLA-ban a neuronális és gliális zárványok előfordulása közvetlen kapcsolatban áll a kórokozó kiterjesztett CAG-ismétléssel, hogy a neuronok sokkal szélesebb körben érintettek, mint azt korábban felismerték, és hogy a gliasejtek is részt vesznek a betegség folyamatában.

Sisodia (1998) áttekintette a nukleáris zárványok jelentőségét a glutamin ismétlődéses betegségekben. A DRPLA átfogó áttekintését, beleértve a japán irodalmat is, lásd Kanazawa (1998).

Yamada és munkatársai (2002) megjegyezték, hogy néhány DRPLA-ban szenvedő betegnél a fehérállomány elváltozásai neuropatológiailag diffúz myelinsápadtsággal jellemezhetőek. Az elváltozások száma korrelál az életkor növekedésével, fiatalkorúaknál enyhébb fokú, idősebb felnőtteknél súlyosabb. 12 érintett beteg és kiterjesztett (CAG)n ismétlődésekkel rendelkező transzgénikus egerek agyának immunhisztokémiai vizsgálatában Yamada és munkatársai (2002) a polyQ immunreaktivitását találták néhány gliamagban, amely a (CAG)n ismétlődések nagyobb kiterjedésével megnőtt. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az oligodendrociták a DRPLA-ban a polyQ patogenezis célpontjai, és fehérállomány-degenerációhoz vezethetnek.

Mivel a DRPLA szinte csak japánokban fordul elő, Koide és munkatársai (1994) felvetették, hogy létezhet alapító hatás. A japán betegek országos felmérése során Hirayama és munkatársai (1994) a spinocerebelláris degeneráció valamennyi formájának prevalenciáját 4,53/100 000-re becsülték, ebből 2,5%-ra becsülték a DRPLA előfordulását. Watanabe és munkatársai (1998) 101, Japán középső Honshu szigetéről származó spinocerebelláris ataxiás rokonságot vizsgáltak, molekuláris diagnosztikai módszerrel, a kórokozó gének CAG trinukleotid ismétlődésének amplifikációjával. A DRPLA a második helyen állt a prevalenciában, az esetek 19,8%-át tette ki.

A DRPLA-t Európában ritkának tekintették. Dubourg és munkatársai (1995) 94 családból származó 117 francia kisagyi ataxiás beteg felmérése során egyetlen esetet sem találtak, és arra a következtetésre jutottak, hogy a DRPLA ritka a francia populációban.

A Takano és munkatársai (1998) 202 japán és 177 kaukázusi autoszomális domináns SCA-ban szenvedő családban azt találták, hogy a DRPLA prevalenciája szignifikánsan magasabb volt a japán populációban (20%), mint a kaukázusi populációban (0%). Ez megfelelt a nagy normál ATN1 CAG allélok (17 ismétlődésnél nagyobb) nagyobb gyakoriságának a japán kontrollokban a kaukázusi kontrollokhoz képest. Az eredmények azt sugallták, hogy a nagyméretű normál allélok hozzájárulnak a kiterjesztett allélok keletkezéséhez, amelyek domináns SCA-hoz vezetnek.

Shimizu és munkatársai (2004) az autoszomális domináns kisagyi ataxia (ADCA) prevalenciáját Japán Nagano prefektúrájában legalább 22/100 000-re becsülték. A 86 családból 31 család (36%) pozitív volt az SCA betegséget okozó ismétlődő expanziókra: Az SCA6 (183086) volt a leggyakoribb forma (19%), ezt követte a DRPLA (10%), az SCA3 (109150) (3%), az SCA1 (2%) és az SCA2 (183090) (1%). A szerzők megjegyezték, hogy az SCA3 prevalenciája alacsonyabb volt Japán más régióihoz képest, és hogy a genetikailag meghatározatlan SCA családok száma Naganóban sokkal magasabb volt, mint más régiókban. Nagano Japán fő szigetének központi kerülete, amely a Japán Alpok által körülvett hegyvidéki területen fekszik. A korlátozott földrajzi elhelyezkedés arra engedett következtetni, hogy az alapító hatások hozzájárulhattak a genetikailag meghatározatlan ADCA családok magas gyakoriságához.

Úgy tűnik, hogy a DDRPLA-t először Smith és munkatársai (1958) írták le. Smith (1975) a rendellenességről dentatorubropallidoluysian atrophia elnevezéssel írt.