1488 februárjában ment férjhez Jacopo Salviatihoz. A házasságra 2000 gulden hozományt hozott. Amikor fivéreit száműzték Firenzéből, nehéz helyzetbe került, mivel Jacopo az új uralkodók támogatója volt. 1497 augusztusában 3000 dukátot költött arra, hogy támogasson egy összeesküvést, amelynek célja bátyja, Piero visszatérése volt a hatalomba. Amikor ez kudarcot vallott, az összeesküvésben részt vevő férfiakat kivégezték, de Francesco Valori, Firenze vezetője nem gondolhatott arra, hogy egy nőt bántalmazzon. Továbbra is a Medici család támogatásának kiépítésén fáradozott, többek között a firenzei vezetők kívánságai ellenére tárgyalásokat folytatott unokahúga, Clarice de’ Medici (1493-1528) és az ifjabb Filippo Strozzi házasságáról. Amikor bátyja, Giuliano 1512-ben visszatért Firenzébe, kikérte nővéreinek tanácsát a kormány átalakításával kapcsolatban.
1513 márciusában bátyja X. Leó pápa lett, és a Medicik napokig tartó ünnepségeket tartottak Firenzében. Lucrezia és testvérei ajándékokat és pénzt osztogattak a családi palota előtt összegyűlt tömegeknek. 1514-re Leó pápa annyira kiürítette a vatikáni kincstárat, hogy a pápai tiarát (44000 dukát értékben) elzálogosította Lucreziának és férjének. Lucrezia nyilvános vitákba kezdett sógornőjével, Alfonsina Orsinivel, aki azon dolgozott, hogy fiát, Lorenzót főkapitánnyá, majd herceggé emelje. Ő és férje jobban szerették volna, ha egy csoport uralkodik Firenzében, mint egy egyén. Leó pápa 1517-ben Lucrezia fiát, Giovannit bíborossá nevezte ki. Lucrezia 1524-től vezette helyette a háztartását és hivatalát, különösen akkor, amikor pápai legátusként utazott. Ezt a befolyását arra használta fel, hogy segítse a Medici-ügyek előmozdítását Rómában. Lucrezia Leó pápával volt, amikor az meghalt.
1527-ben, amikor a Mediciket ismét száműzték Firenzéből, Jacopo V. Károly szent római császár foglyaként végezte Lucrezia unokatestvérével, VII Kelemen pápával együtt. Lucrezia azon dolgozott, hogy váltságdíjat gyűjtsön és kiszabadítsa férjét. Ő és férje ellenezte Kelemen pápa azon döntését, hogy unokahúgukat, de’ Medici Katalint hozzáadja a későbbi II. francia Henrikhez, arra hivatkozva, hogy egy ilyen fontos Medici örökösnek Itáliában kellene házasodnia.
Jacopo 1533-ban halt meg. Lucrezia húsz évvel élte túl őt. Lucrezia halálának pontos dátuma ismeretlen, de becslések szerint 1553. november 10. és 1553. november 15. között halt meg. Akkor 83 éves volt.