Long-term management of patients taking immunosuppressive drugs

Az immunszuppresszív terápiáknak az immunrendszerre gyakorolt általános hatásuk mellett vannak gyógyszerkölcsönhatásaik (lásd a keretes írást) és mellékhatásaik. A monitorozás célja ezeknek a problémáknak a korai felismerése.

Glükokortikoidok

A kortikoszteroidok gyakran használt immunszuppresszív gyógyszerek. Több szervre gyakorolt potenciális káros hatásuk van. Toxicitásuk mind az átlagos dózissal, mind az alkalmazás kumulatív időtartamával összefügg. A háziorvosoknak különösen ébernek kell lenniük, mivel számos mellékhatás tünetmentes, de korai diagnózissal és beavatkozással kezelhető. A súlykontroll és a diétás tanácsadás a hosszú távú kezelés kezdetén segíthet a súlygyarapodás és a cukorbetegség megelőzésében. A betegeket rendszeresen szűrni kell cukorbetegségre is.

Csontvédelem

A glükokortikoidok megváltoztatják a csontanyagcserét. Csökkentik a csontképződést és fokozzák a reszorpciót, ami a csont ásványi sűrűségének jelentős csökkenéséhez vezet, különösen az alkalmazás első néhány hónapjában, és a csonttörések arányának növekedéséhez. A kiindulási csont ásványianyag-sűrűséget meg kell mérni, ha a kortikoszteroid-kezelésre valószínűleg három hónapnál hosszabb ideig lesz szükség. A csontvédő terápiát a kortikoszteroidok alkalmazásának megkezdésekor kell elkezdeni a magas kockázatú egyéneknél, például a 65 éves vagy idősebbeknél, a korábbi törékeny csonttörésben szenvedőknél és a csontritkulásban szenvedőknél.3 Bizonyított a megfelelő dózisú kalcium és D-vitamin alkalmazása a biszfoszfonátokkal együtt a szteroid okozta csontvesztés és törés megelőzésére vagy csökkentésére.4

A betegeket ösztönözni kell arra, hogy aktívak maradjanak és rendszeresen végezzenek testsúlyos testmozgást. Csont ásványi sűrűségüket 1-2 évente ellenőrizni kell.

Kardiovaszkuláris kockázat

Egy nagy kohorszvizsgálat kimutatta, hogy még az ismert kovariánsok figyelembevétele után is 2,56 volt a kardiovaszkuláris események relatív kockázata a nagy dózisú glükokortikoidokat kapó betegeknél.5Az egyes kimenetek, mint a halál, szívelégtelenség, szívinfarktus, stroke és átmeneti ischaemiás roham kockázata mind jelentősen magasabb a nagy dózisú glükokortikoidokat felírt betegeknél. A kardiovaszkuláris kockázati tényezők szigorú ellenőrzése ezért elengedhetetlen a kortikoszteroidokat szedők esetében.

Szemek

A glükokortikoidok szürkehályog kialakulását okozzák és növelhetik a szemnyomás mértékét. Jelenleg nincs ajánlás a rendszeres szemészeti felülvizsgálatra, azonban a szemtünetekről való érdeklődés és az évenkénti optometriai felülvizsgálat a szemnyomás mérésével bölcs dolog.

Hidroxiklorokin

Ez a maláriaellenes gyógyszer immunmoduláló tulajdonságokkal rendelkezik, és számos autoimmun betegségben alkalmazzák. Az általánosan használt 200-400 mg/nap dózisban viszonylag jól tolerálható. Retinopátiát jól dokumentáltak 6,5 mg/kg/nap feletti dózisoknál (ma már ritkán alkalmazott dózis). A hidroxiklorokvin ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél már meglévő makulopátia áll fenn. A rendszeres szemészeti felülvizsgálat szükségességére vonatkozó irányelvek eltérőek. Az Amerikai Szemészeti Akadémia a kezelés első évében szemészeti vizsgálatot javasol. Ha a beteg az alacsony kockázati kategóriába tartozik (nincs májbetegség, nincs retinabetegség és 60 évesnél fiatalabb), a következő öt évben nincs szükség további szemészeti vizsgálatra. A nagy kockázatú betegeknél évente kell vizsgálatot végezni.6 Ausztráliában a szokásos gyakorlat az éves szemészeti felülvizsgálat.

Leflunomid

A leflunomid gyakori toxicitása a májenzimek emelkedése. Háromszoros emelkedés a betegek legfeljebb 10%-ánál fordul elő, de ezek általában visszafordíthatók a dózis csökkentésével vagy a gyógyszer abbahagyásával. A májfunkciós vizsgálatokat rendszeres időközönként el kell végezni.

A vérnyomás ellenőrzése szükséges, mivel a betegek kis százalékánál magas vérnyomás alakul ki. A kockázat nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása esetén fokozódik.

Methotrexát

A metotrexátot általában hetente egyszer szájon át, egy kijelölt napon, folsavval kombinálva kell bevenni a toxicitás csökkentése érdekében. A háziorvosnak különös gondossággal kell eljárnia, mivel a metotrexát hosszú távú alkalmazása során toxicitás léphet fel, egyes sorozatokban a több mint öt évig kezelt betegek akár 30%-a is abbahagyhatja a kezelést elfogadhatatlan toxicitás miatt.

A nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel való kölcsönhatás fokozhatja a toxicitást, de ez kis dózisú metotrexát esetén kevésbé valószínű. A penicillinek és a szulfonamidok csökkentik a metotrexát kiválasztását. Mivel a trimetoprim szintén növeli a toxicitás kockázatát, a trimetoprim és a szulfametoxazol kombinációja általában kerülendő a metotrexátot szedő betegeknél.

Myeloszuppresszió

A metotrexát fő dóziskorlátozó mellékhatása a myeloszuppresszió. Különösen valószínű időseknél és vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy olyan antifolát-ellenes gyógyszerek, mint a kotrimoxazol és a fenitoin egyidejű alkalmazásakor. Célszerű 1-3 havonta teljes vérképet készíttetni.

Hepatotoxicitás

Hepatotoxicitás 35 betegévenként 1 esetben fordul elő. Általában legalább 1,5 g kumulatív dózishoz társul. Az alkohol jelentős kockázati tényező, ezért kerülni kell. A háziorvosnak rendszeresen érdeklődnie kell a beteg alkoholfogyasztásáról. Az egyidejűleg fennálló hepatitis B és C szintén növeli a hepatotoxicitás kockázatát. A jelenlegi ajánlás szerint a májfunkciót 1-3 havonta kell ellenőrizni. Májbiopszia akkor javallott, ha bármelyik évben tizenkét tesztből hat kóros (vagy kilencből öt, ha a vizsgálatot nem havonta, hanem hathetente végzik).2

Tüdőtoxicitás

A metotrexát okozta tüdőtoxicitás idioszinkrikus reakció, amely 108 betegévenként 1 esetben fordul elő. A túlérzékenységi pneumonitis a leggyakoribb megnyilvánulás. A szűrésre nincs bizonyíték. A légzőszervi tüneteket mutató betegeknél tüdőfunkciós vizsgálatot és mellkasröntgent kell végezni, a további vizsgálatok, például nagyfelbontású komputertomográfiás vizsgálat és kezelés céljából szakorvosi felülvizsgálatot kell végezni.

Azathioprin

Azathioprin életveszélyes myeloszuppresszióval és májenzim-rendellenességekkel járhat. A legtöbb betegnél a kezelés előtt meg kellett volna mérni a tiopurin-metiltranszferáz koncentrációját.7 Ennek az enzimnek a hiánya a súlyos nemkívánatos hematológiai események jelentősen megnövekedett kockázatával jár. Míg homozigóta hiány esetén az azatioprin ellenjavallt, a heterozigóta hiányban szenvedő egyéneknek valószínűleg csökkentett dózist kell felírni, és gyakrabban kell ellenőrizni őket. Az enyhe leukopénia az adag csökkentésével kezelhető. Súlyosabb citopénia és májfunkciós rendellenesség esetén a gyógyszer szedésének abbahagyása szükséges, ezt azonban a beteg szakorvosával együttműködve kell elvégezni. A myelotoxicitást az allopurinollal való kölcsönhatás előidézheti, ezért ezt a kombinációt célszerű elkerülni.

Ciklofoszfamid

Az intravénás impulzusokban adott ciklofoszfamidot általában számos autoimmun betegségben alkalmazzák a remisszió kiváltására, mivel jobb a mellékhatásprofilja, mint a napi szájon át történő adagolásnak. Napjainkban a remisszió fenntartására általában más gyógyszerekkel helyettesítik, így a betegek ritkán szedik hosszú ideig.

A ciklofoszfamid szedése alatt döntő fontosságú a citopénia, a vérzéses cystitis és a fertőzések korai jeleinek ellenőrzése. A gyógyszer abbahagyása után is figyelemmel kell kísérni a haematuriát és 6-12 havonta ellenőrizni kell a vizelet citológiáját, mivel a ciklofoszfamid abbahagyása után akár 15 évvel is kialakulhatnak átmeneti hólyagsejtes karcinómák. Az újonnan jelentkező nem-glomeruláris haematuria vagy atipikus vizeletcitológiai leletek esetén a betegeket urológushoz kell irányítani további kivizsgálásra, beleértve a cisztoszkópiát is.

Kalcineurin-gátlók

A ciklosporin és a takrolimusz mellékhatásai és a szükséges ellenőrzés hasonló. Az autoimmun betegségben alkalmazott dózisok sokkal kisebbek, mint a transzplantációban, így kisebb a toxicitás, és a gyógyszerkoncentráció rendszeres ellenőrzése nem kötelező. A karbamid- és kreatininszint emelkedésével jellemezhető nefrotoxicitás gyakori dózisfüggő mellékhatás, amely a gyógyszer abbahagyásához vezet. Tubuláris diszfunkció is előfordulhat, ami hipomagnezaemiát és hiperkalémiát eredményezhet.

A gyógyszerek kedvezőtlenül befolyásolják a betegek kardiovaszkuláris kockázatát, glükóz intoleranciát és hiperglikémiát, hiperlipidémiát, hiperurikaemiát és hipertóniát okozva. Ezek a toxicitások általában reagálnak a dóziscsökkentésre. A kalciumcsatorna-blokkolók az előnyben részesített vérnyomáscsökkentők, mivel visszafordítják a kalcineurin-gátlók által közvetített érszűkületet. A diltiazem a kalcineurin-gátló metabolizmusát is károsítja, így alacsonyabb dózis adható. Ha lipidcsökkentő gyógyszerre van szükség, kerülni kell a citokróm P450 3A4 által metabolizált gyógyszereket, például a szimvasztatint, mivel a ciklosporin növelheti a koncentrációkat és ezáltal a káros hatásokat. Egy olyan gyógyszer, mint a pravastatin megfelelő alternatíva lenne. Hasonló óvatosságra van szükség, ha ezetimibet írnak fel ciklosporint szedő betegnek, és a ciklosporin koncentrációját ellenőrizni kell.

1-3 havonta ellenőrizni kell a beteg testsúlyát, vérnyomását, teljes vérképét, karbamid-, elektrolit- és kreatininszintjét, májfunkciós vizsgálatát, kalcium-magnézium- és foszfát-, húgysav- és éhgyomri glükózszintjét. Hathavonta ellenőrizze az éhomi lipideket.

Mikofenolát

A mikofenolát fő toxicitása, amely megfigyelést igényel, a citopénia. Mivel a mikofenolát veseürítéssel tisztul, veseelégtelenség esetén szükség van az adag módosítására.