A depresszió jelenlegi kezeléseinek többsége a szerotonin rendszert célozza, egy kémiai hírvivőt, amely szerepet játszik a hangulatban (bár sok-sok más dologban is szerepet játszik). A piacon lévő antidepresszáns gyógyszerek többsége (például a Prozac, a Celexa és a Zoloft), amelyek a szerotonin ellen irányulnak, ezt úgy teszik, hogy gátolják a szerotonin újrahasznosítását, a neuronok közötti terekben tartják, és lehetővé teszik, hogy sokkal tovább legyen aktív, mint egyébként.
A probléma az, hogy ezeknek a gyógyszereknek hosszú időbe telik, amíg hatnak. Gyakran sok hétig. Ez idő alatt a betegek frusztrálttá válhatnak, mivel a mellékhatások jelentkeznek, a szükséges hatások pedig nem. A betegek nagyon kétségbeesett helyzetben lehetnek, amikor először kezdik a gyógyszeres kezelést, és minden további idő, amíg a gyógyszerek hatnak, még veszélyesebbé válik. Előfordulhat, hogy a gyógyszerek egyáltalán nem hatnak, ami miatt az orvosoknak és a betegeknek újra és újra végig kell csinálniuk az egész, hetekig tartó folyamatot.
A tudósok új antidepresszáns mechanizmusokat keresnek, és megpróbálnak hatékonyabb gyógyszereket létrehozni. Ennek azonban különböző módjai vannak. Kereshetnek egy teljesen új hatásmódot, de kereshetik azt is, hogyan lehetne a jelenlegi gyógyszereket gyorsabban hatékonnyá tenni.
Az egyik célpont, amely segíthet az antidepresszáns gyógyszerek gyorsabb hatásában, a szerotonin számos receptorának egyike, az 5-HT1A receptor. A receptorok olyan fehérjék, amelyek a sejtek felszínén ülnek, és vegyi anyagokat kötnek meg. Amikor megkötnek egy vegyi anyagot, változást okoznak, talán megnyitnak egy csatornát, vagy elindítanak egy jelet, hogy egy neuron jobban vagy kevésbé tüzeljen. Az, hogy egy receptor mit tesz, függ a típusától, de attól is, hogy az agyban hol helyezkedik el, és milyen típusú sejteken.
Az 5-HT1A receptor egy ilyen eset. Az egész agyban megtalálható, néha autoreceptorként egy szerotonin neuronon (például az agy dorsalis raphe régiójában), hogy visszajelzést adjon a sejtnek. Néha az agykéreg más neuronjain, ahol más hatást fejt ki. Autoreceptorként betöltött szerepe azonban fontos lehet az antidepresszánsok számára.
A legtöbb antidepresszáns növeli az agyban rendelkezésre álló szerotonin szintjét. Ez azt jelenti, hogy gyakrabban találja el a receptorokat. A dorsalis raphe-ban, amely az agyban a szerotonin nagy részét termeli, az 5-HT1A receptorok ott vannak, hogy visszajelzést adjanak. Amikor a szerotonin eléri őket, jelzik, hogy elegendő szerotonin van, és a raphe őket egy kicsit könnyít a felszabadításon. Ez normális állapotban nagyszerű, de egy depressziós agyban, amelyet antidepresszánsokkal kezelnek, harcol az antidepresszánsok ellen. Több szerotonin marad, igen, de kevesebb is szabadul fel, mivel az 5-HT1A receptorok visszajelzést adnak. Ezáltal az antidepresszáns kevésbé lesz hatékony, mint lehetne. Hosszú távon az 5-HT1A receptorok, amelyeket az antidepresszánsok miatt túlságosan megterhelt az összes extra szerotonin, deszenzitizálódni fognak, és a raphe szerotoninsejtjei normálisabb sebességgel fognak tüzelni. Ez tovább növeli a szerotoninszintet, miután az 5-HT1A receptorok már nem “dolgoznak” az antidepresszáns ellen. Ha tehát az 5-HT1A receptorokat mesterségesen azonnal deszenzibilizálni lehetne, az elméletileg segíthetné az antidepresszánsok gyorsabb hatását, még tovább növelve a szerotoninszintet azáltal, hogy megállítaná a szokásos visszacsatolást.
Van néhány olyan gyógyszer a piacon, amely az 5-HT1A receptorokra hat (például a buspiron és a vilazodon). De ezek nem csak 5-HT1A gyógyszerek, hanem sok más hatásuk is van. Lehet, hogy ha csak az 5-HT1A-t találják el, és csak a raphe-ban, az elég lehet ahhoz, hogy antidepresszánsszerű hatást érjenek el? Nehéz megmondani. Egy hagyományos knockout egérnél az egész agyban ki kell kapcsolni a receptort. Nem lehet leszűkíteni egy agyi régióra.
De többféleképpen is el lehet érni a dolgokat. És ha kis interferáló RNS-t használsz, akkor korlátozhatod az agyi régiót, és kiderítheted, hogy a raphe-ban az 5-HT1A éppen mit csinál.”
Ferres-Coy és munkatársai: “Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
A tanulmány szerzői kifejezetten a raphe 5-HT1A receptorának szerepét akarták megvizsgálni, hogy kiderüljön, ha csak a raphe 5-HT1A receptorainak kiütése antidepresszáns hatást vált ki. Ehhez egy úgynevezett kis interferáló RNS-t használtak. Ezek a rövid RNS-szekvenciák képesek leállítani a gének kifejeződését, beleértve olyan dolgok génjeit is, mint a receptorfehérjék. Ha helyileg adjuk be őket egy egérbe, mondjuk egy vírusvektorban, amely az agy egy bizonyos régióját célozza, akkor a beavatkozás hatásait egy kis területre korlátozhatjuk, és csak az adott területen lévő receptorok lekapcsolását tehetjük lehetővé.
A fenti képen látható a hatás. A felső két sorban a járműves injekció, illetve a véletlenszerű RNS-t tartalmazó injekció látható. Az 5-HT1A receptor expressziója (a színes ábrán látható), mindkettőnél ugyanúgy nézett ki. Az alsó sor esetében azonban egy üres folt látható (a nyíl mutat rá). Ez az a csoport, amely a kis interferáló RNS-t kapta. Látható, hogy azon az aprócska területen, ahol a vírus elterjedt, a dorzális raphe, nagymértékben csökkent a “ragyogás”, ami az 5-HT1A receptorok csökkenését jelzi. És ez gyorsan bekövetkezik, körülbelül egy nappal az injekció beadása után.
De milyen hatásai vannak? Elméletileg, ha az 5-HT1A receptorok ezen a területen szabályozzák a szerotonin felszabadulást, akkor az egereknek nem kellene reagálniuk az 5-HT1A gyógyszerekre. Nem lesznek receptorok, amiket meg lehetne érinteni. Nincs visszajelzés, amit adhatnának.
Úgy tűnik, hogy ez így működik. Fent (4. A ábra a tanulmányból) látható a szerotonin szintje normál egerekben (fehér körök), olyan egerekben, amelyek nonszensz RNS-t kaptak (fehér négyzetek), olyan egerekben, amelyek kis interferáló RNS-t kaptak (fekete négyzetek), és olyan egerekben, amelyeknél az 5-HT1A receptorokat mindenhol kiütötték (fekete körök). Látható, hogy amikor a kontroll egerek 5-HT1A agonistát kapnak, a szerotoninszintjük csökken, az 5-HT1A agonista elősegíti a visszacsatolást, és a raphe megszünteti a szerotonintermelést. De az 5-HT1A knockout és a kis interferáló RNS-t kapóknál a szerotoninszint normális maradt. Nincs visszacsatolás, nincsenek 5-HT1A receptorok, amelyek visszacsatolást adnának.
De ez hatással van a viselkedésre? Hogy ezt kiderítsék, a szerzők szorongásos teszteket és antidepresszáns teszteket vizsgáltak. Míg a kis interferáló RNS-nek nem volt hatása a szorongásos tesztekre, addig az antidepresszáns tesztekben (beleértve a kényszerített úszást és a farok felfüggesztést) a kis interferáló RNS nagy különbséget tett.
Fentebb látható az antidepresszáns hatékonyságát vizsgáló farokfelfüggesztési teszt. Látható, hogy mind az egész 5-HT1A knockout, mind a raphe-ra specifikus (a kis interferáló RNS-szel) kevesebb időt töltött mozdulatlanul, mint a kontroll, ami azt jelzi, hogy az 5-HT1A expressziójának csökkentése a raphe-ban antidepresszáns-szerű hatást vált ki az egerekben. Az antidepresszánsokra adott szerotoninválaszuk is erősebb volt. Visszacsatolás nélkül az antidepresszánsok hagyták, hogy a szerotonin uralkodjon.
És ez gyorsan történt. Az 5-HT1A receptor expressziója 1 nap alatt lecsökkent! Ha a kis interferáló RNS-mechanizmusok készen állnak az emberekben való alkalmazásra, akkor ezekkel az antidepresszánsok a jelenleginél gyorsabban és jobban tudnának hatni. Egy receptort leütő RNS-t használnánk a hangulat javítására.
Kétségtelen, hogy ez még messze van a klinikumtól, de ez egy érdekes szemszög, az 5-HT1A receptor közvetlen támadása, hogy a jelenlegi antidepresszánsok működjenek. És amikor jó antidepresszánst keresünk, akkor bármit bevállalunk, amit csak lehet.