A kilencvenes évek közepén Beutler Jack Sipével, a Scripps neurológusával együttműködve több klinikai vizsgálatot is folytatott, amelyekben a gyógyszer immunszuppresszív hatásaira alapozva a kladribin hasznosságát vizsgálták a szklerózis multiplexben. Sipe rálátása az SM-re, és Beutler érdeklődése az SM iránt, mivel a nővére is ebben szenvedett, nagyon termékeny együttműködéshez vezetett. 17 Az Ortho-Clinical, a J&J leányvállalata 1997-ben benyújtotta a kladribin NDA-t az SM kezelésére, de az 1990-es évek végén visszavonta azt, miután az FDA-val folytatott megbeszélés bebizonyította, hogy több klinikai adatra lenne szükség.
Az Evax 2000-ben megszerezte a Scrippstől a kladribin szájon át történő adagolásának jogait az SM kezelésére, és 2002-ben társult a Seronóval. Az Ivaxot 2006-ban felvásárolta a Teva, a Merck KGaA pedig 2006-ban megszerezte a Serono gyógyszerüzletágának irányítását.
A gyógyszer ciklodextrinnel készült orális formuláját fejlesztették ki:16 és az Ivax és a Serono, majd a Merck KGaA számos klinikai vizsgálatot végzett. A Merck KGaA 2009-ben kérelmet nyújtott be az Európai Gyógyszerügynökséghez, amelyet 2010-ben elutasítottak, és 2011-ben elutasították a fellebbezést:4-5 Ugyancsak elutasították a Merck KGaA NDA-ját az FDA-nál 2011-ben. Az aggályok az volt, hogy több rákos eset is előfordult, és a szabályozók számára nem volt egyértelmű az előnyök és a károk aránya.:54-55 Az FDA-val és az EMA-val szembeni kudarcok csapást jelentettek a Merck KGaA számára, és egyike voltak az események sorozatának, amelyek átszervezéshez, elbocsátásokhoz és a svájci létesítmény bezárásához vezettek, ahol a Serono keletkezett. Az elutasítások idején azonban még számos MS klinikai vizsgálat volt folyamatban, és a Merck KGaA elkötelezte magát ezek befejezése mellett. A klinikai vizsgálatok adatainak metaanalízise kimutatta, hogy a kladiribin nem növelte a rák kockázatát a klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózisokban.
2015-ben a Merck KGaA bejelentette, hogy a befejezett klinikai vizsgálatok adatainak birtokában ismét kérelmezi a hatósági engedélyt, és 2016-ban az EMA elfogadta a kérelmét felülvizsgálatra. 2017. június 22-én az EMA emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) pozitív véleményt fogadott el, amelyben a sclerosis multiplex relapszusos formáinak kezelésére vonatkozó forgalomba hozatali engedély megadását javasolta.
Mindezen problémák után végül 2017 augusztusában engedélyezték Európában, az igen aktív RRMS-re.
HatékonyságSzerkesztés
A kladribin hatékony kezelés a relapszusos, remittens szklerózis multiplex kezelésére, a kiújulások éves arányának 54,5%-os csökkenésével. Ezek a hatások a kezdeti kezelést követően akár 4 évig is fennmaradhatnak, még akkor is, ha nem adnak további adagokat. Így a kladribin rendkívül hatékony immunrekonstitúciós terápiának tekinthető az SM-ben. Az alemtuzumabhoz hasonlóan a kladribint két, körülbelül egy év különbséggel végzett kúra formájában adják. Minden kúra az első hónapban egy testsúlyon alapuló, öt napon át adott adagból áll, amelyet a következő hónapban egy újabb 4-5 tablettából álló második adag követ Ez idő alatt és az utolsó adag után a betegeket megfigyelik a mellékhatások és a visszaesés jelei szempontjából.
BiztonságSzerkesztés
Az alemtuzumabbal összehasonlítva a kladribinhez a súlyos limfopénia alacsonyabb aránya társul. Úgy tűnik, hogy a gyakori mellékhatások, különösen az enyhe vagy közepesen súlyos fertőzések aránya is alacsonyabb Mivel a kladribin nem rekombináns biológiai terápia, nem jár együtt a gyógyszerrel szembeni antitestek kialakulásával, ami csökkentheti a későbbi adagok hatékonyságát. Emellett az alemtuzumabbal ellentétben a kladribin nem jár másodlagos autoimmunitással.
Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a kladribin szelektívebben célozza a B-sejteket. Az alemtuzumabbal ellentétben a kladribin nem jár a perifériás vér B-sejtkészletének gyors újratelepülésével, amely aztán akár 30%-kal “túlszárnyalja” az eredeti számot. Ehelyett a B-sejtek lassabban újratelepülnek, és 1 év alatt közel normális B-sejtek számát érik el. Ez a jelenség és a T-sejtek viszonylagos kímélete – amelyek közül néhány fontos lehet a rendszer szabályozásában más autoimmun reakciókkal szemben – magyarázza a másodlagos autoimmunitás hiányát.
Alkalmazás a klinikai gyakorlatbanSzerkesztés
A kladribin elkezdésére vonatkozó döntés MS-ben a betegség aktivitásának mértékétől (az elmúlt egy évben bekövetkezett relapszusok számával és az MRI-n látható T1 gadolíniummal fokozódó elváltozásokkal mérve), a korábbi betegségmódosító terápiák sikertelenségétől, a lehetséges kockázatoktól és előnyöktől, valamint a beteg választásától függ.
A brit Nemzeti Klinikai Kiválósági Intézet (National Institute for Clinical Excellence, NICE) a kladribint ajánlja a nagyon aktív RRMS kezelésére felnőtteknél, ha a személyek: “gyorsan fejlődő, súlyos relapszusos-remittáló sclerosis multiplex, azaz legalább 2 relapszus az előző évben és legalább 1 T1 gadolíniummal erősödő elváltozás a kiindulási MRI-n” vagy “relapszusos-remittáló sclerosis multiplex, amely nem reagált megfelelően a betegségmódosító kezelésre, amelyet az előző évben 1 relapszus és a betegség aktivitására utaló MRI-jelzés határoz meg.”
A szklerózis multiplexben szenvedőknek tanácsadásra van szükségük a kladribin tervezett előnyeiről a visszaesés és a betegség progressziójának kockázatát csökkentő, és az olyan mellékhatások kockázatával szemben, mint a fejfájás, hányinger és enyhe vagy közepesen súlyos fertőzések. A szülőképes korú nőknek tanácsadásra van szükségük arról is, hogy a magzat károsodásának kockázata miatt a kladribin szedése alatt nem szabad teherbe esniük.
A kladribint, mint a Mavenclad 10 mg-os szájon át szedhető készítményt, két, egymástól körülbelül egy év különbséggel alkalmazott tablettás kúrában adják. Mindkét kúra az első hónapban négy-öt kezelési napból áll, amelyet további négy-öt kezelési nap követ a második hónapban. A Mavenclad ajánlott adagja 3,5 mg/kg 2 éven keresztül, két kúrában, 1,75 mg/kg/év adagban adva. Ezért az egyes kezelési napokon beadott tabletták száma a személy testsúlyától függ.
A kezelés után az SM-betegeket rendszeres vérvizsgálatokkal ellenőrzik, különös tekintettel a fehérvérsejtszámra és a májfunkcióra. A betegeket a kezelő neurológusuknak rendszeresen nyomon kell követnie a hatékonyság értékelése érdekében, és a betegeknek nemkívánatos hatások vagy visszaesés esetén kapcsolatba kell lépniük az MS-szolgálatukkal.Az aktív kezelés első két éve után nem feltétlenül van szükség további terápiára, mivel a kladribin a kezelés után legalább négy évig bizonyítottan hatékony. Ha azonban a betegek nem reagálnak a kezelésre, a lehetőségek között szerepel a váltás más, igen hatékony betegségmódosító terápiákra, például az alemtuzumabra, a fingolimodra vagy a natalizumabra.