Intravénás valproát-nátrium-injekció tartós migrénes fejfájás esetén

Abstract
A vizsgálat célja az intravénás (IV) nátrium-valproát-injekció (VPA) hatékonyságának és tolerálhatóságának értékelése volt a migrénes fejfájás akut kezelésére. Az orális divalproex-nátriumot széles körben alkalmazzák fejfájásmegelőzőként. Az intravénás forma (Depacon) abortívumként vonzó, mivel nem okoz szedációt, kardiovaszkuláris hatást és függőségi potenciált.
32, legalább 48 órán át tartó, mérsékelt vagy súlyos fejfájásban szenvedő női beteget kezeltek a Robbins Fejfájásklinikán. Ezek a betegek hosszú ideje refrakter migrénes fejfájással küzdöttek. A fejfájás időtartama 48 és 105 óra között volt. A betegek 5 perc alatt 500 mg VPA-t kaptak intravénásan, 5 ml normál sóoldatban hígítva. Csak 4 beteg volt valproát naiv. Minden kezelés ambuláns volt. Az enyhülést az injekció beadása után 1, 3 és 24 órával értékelték. A nulla és 25% közötti javulás nem jelentett enyhülést, a 25% és 80% közötti enyhe vagy mérsékelt enyhülést, a teljes enyhülés pedig 80% és 100% közötti javulást jelentett.
Egy órán belül 8 (25%) esetében nem volt enyhülés, 16 (50%) esetében enyhe vagy mérsékelt enyhülés, és 8 (25%) esetében teljes enyhülés. 3 óra elteltével 7(22%) esetében nem volt enyhülés, 16(50%) esetében enyhe vagy mérsékelt enyhülés, 9(28%) esetében pedig teljes enyhülés. 24 óra elteltével 13(40%) esetében nem volt enyhülés, 7(22%) esetében enyhe vagy mérsékelt enyhülés, 12(37%) esetében pedig teljes enyhülés.
A valproát-nátrium injekció általában jól tolerálható volt. A következő mellékhatásokat írták le: Szokatlan ízérzés (4 pts), aluszékonyság (2), égő érzés az injekció beadásának helyén (2), hányinger (1), fokozott fejfájás (1), szédülés (1). A mellékhatások elhalóak voltak, kivéve egy beteget, akinek 8 órán át tartó szomnolenciája volt.
A hosszan tartó mérsékelt vagy súlyos fejfájás kezelésére az intravénás VPA hasznos lehetőség. Ez a betegcsoport gyakran több gyógyszerre is refrakter. A valproát nem okoz függőséget, és nincs jelentős kardiovaszkuláris vagy légzőszervi hatása. Ez a terápia más migréncsillapítókkal, például triptánokkal, dihidroergotaminnal, fájdalomcsillapítókkal vagy kortizonnal együtt is alkalmazható.
Descriptorok: Valproát, migrén, Depacon, Divalproex
Bevezetés
Az orális divalproex-nátriumot (VPA) széles körben alkalmazzák a migrén és a krónikus napi fejfájás megelőzésére1,2. A divalproex-nátrium biztonságos és hatékony gyógyszernek bizonyult. A VPA intravénás (IV) formája vonzó abortív gyógyszerként, mivel viszonylag kevés szedációt és kardiorespiratorikus hatást fejt ki. A VPA nem okoz eufóriát, és nem okoz függőséget.
Sok beteg szenved elhúzódó, mérsékelt vagy súlyos migrénben. Ezek a hosszan tartó fejfájások, amelyek néha menstruációs eredetűek, gyakran nehezen kezelhetők. A gyógyszeres megközelítések közé tartoznak a triptánok, a dihidroergotamin (DHE), a kortikoszteroidok és a fájdalomcsillapítók3. Az intravénás VPA egy másik fegyvert kínál ezen elhúzódó migrén ellen.
Módszertan
Harminckét, 24-58 év közötti, közepesen súlyos vagy súlyos, legalább 48 órán át tartó migrénben szenvedő női beteget kezeltek ambulánsan a Robbins Fejfájásklinikán. Ezeknek a betegeknek hosszú ideje elhúzódó, refrakter migrénes fejfájásuk volt. Korábban a fejfájásuk napoktól hetekig tartott. Az ebben a vizsgálatban kezelt fejfájások időtartama 48 és 105 óra között volt az intravénás VPA-kezelést megelőzően.
Minden beteg 500 mg VPA-t kapott intravénásan, 5 ml normál sóoldatban hígítva, lassan, öt perc alatt beadva. Csak négy beteg volt valproát naiv.
A gyógyulást egy, három és huszonnégy órával az injekció beadása után értékelték. A kezelés utáni értékeléseket telefonos interjún keresztül végezték. A megkönnyebbülést a következő skála szerint osztályozták: 0-25% = nincs enyhülés, 25-80% = enyhe/közepes enyhülés, és 80-100% = teljes enyhülés.

Eredmények

Vita
Hosszan tartó, súlyos fejfájás gyakran nehezen kezelhetőnek bizonyul. A jelen vizsgálatban az intravénás VPA a betegek 25%-ánál egy óra elteltével, 28%-ánál három óra elteltével, 37%-ánál pedig huszonnégy óra elteltével teljes enyhülést eredményezett. Sok elhúzódó migrénes betegnél néhány órán keresztül javul a helyzet bármelyik terápia hatására, majd visszaesik. Ebben a vizsgálatban úgy tűnik, hogy az intravénás VPA legalább huszonnégy órán át tartó hatást fejt ki bizonyos betegeknél.
A migrénes betegek egy kisebbsége szenved krónikusan súlyos, elhúzódó, refrakter fejfájásban. A fájdalom napoktól hetekig is eltarthat, és gyakran menstruációs ciklusokkal jár együtt. A triptánok (szumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán) gyakran segítenek, de a fejfájás visszatérhet. A kortikoszteroidok megszüntethetik a fejfájást, de a mellékhatások miatt korlátozni kell az adagot. Az ismétlődő intravénás DHE3,4,5 számos betegnek segít, akárcsak az intramuszkuláris (IM) ketorolak. Egyes fájdalomcsillapítók szedációt okoznak, és némelyik potenciálisan függőséget okozhat. Az intravénás VPA jól tolerálható, és önmagában vagy más gyógyszeres kezelések kiegészítéseként is alkalmazható. Mivel a VPA nem befolyásolja a kardiorespiratorikus funkciókat, összeegyeztethető a triptánokkal és a DHE-val. A szedáció viszonylagos hiánya sok beteg számára lehetővé teszi, hogy VPA-t kapjon, és a nap hátralévő részében hatékonyan működjön.
Az orális divalproex-nátrium a migrén széles körben alkalmazott, hatékony megelőző gyógyszere6. Migrénmegszakítóként azonban az orális formát nagyon korlátozott sikerrel alkalmazták. Az intravénás VPA gyorsabban éri el a hatékony vérszintet, mint az orális forma7. Számos korábbi vizsgálat jelezte, hogy az intravénás VPA hasznos lehet a migrén akut kezelésére. Egy huszonnégy beteggel végzett vizsgálatban, akik közül tizennyolcan valproát naivak voltak, 300 mg IV valproát-nátriumot adtak 100 ml normál sóoldatban8. A betegek 88%-ánál jelentős fejfájás-csökkenés következett be. A fájdalomcsillapítás kezdete kevesebb mint tíz perc alatt következett be azoknál, akik reagáltak. A huszonnégy beteg közül tíz beteg tíz-húsz percen belül teljes enyhülésről számolt be. A szerzők szerint az intravénás VPA gyors infúziója jobb eredményeket hozott.
Egy második vizsgálatot húsz beteggel végeztek, akik vagy 500 mg VPA-t adtak intravénásan tizenöt-harminc perc alatt, vagy DHE-t IM-ben, metoklopramiddal9. Az IV VPA csoportban a fejfájás enyhülése egy óra elteltével 60%-os volt, szemben a DHE plusz metoklopramid csoport 40%-ával. Négy óra elteltével az intravénás VPA a betegek 70%-ának enyhítette a fejfájást, szemben a DHE-csoport 60%-ával.
Az intravénás valproát-nátriumnak az orális készítményhez képest hasonló Cmax-ot és Cmin-t kell eredményeznie. Az intravénás VPA Tmax értéke az infúzió végén következik be, szemben a szájon át történő beadást követő körülbelül négy órával. Az orális és az intravénás forma nagyjából bioekvivalens7. A máj metabolizálja a valproátot, ezért a gyógyszer szintjének és a májfunkciós teszteknek a nyomon követése a fenntartó orális valproátterápia során történik. A vérlemezkék ellenőrzése is célszerű. Egyszeri intravénás adagolás esetén azonban erre nem lehet szükség. A valproát általában semmilyen formában nem adható olyan betegeknek, akiknek a májműködése károsodott. A valproát nem adható terhesség alatt. A szülőképes korú nőket a gyógyszer alkalmazása előtt terhességi szűrővizsgálatnak kell alávetni, és figyelmeztetni kell őket a gyógyszer teratogén potenciáljára, ha a fenntartó kezelés alatt terhesség lépne fel.
A jelenlegi vizsgálatban az intravénásan adott valproát-nátrium jól tolerálható volt. Korábbi vizsgálatokban (n=463) a következő gyakoribb mellékhatásokat regisztrálták: szédülés (5,2%), fejfájás (4,3%), injekcióhelyi reakciók (2,4%), injekcióhelyi fájdalom (2,6%), ízlelési zavar (1,9%) és szomnolencia (1,7%) 7 . Az intravénás valproát-nátrium hatásos lehet bizonyos betegeknél az elhúzódó, súlyos migrénes fejfájás akut kezelésében. Kettős vak vizsgálatokra van szükség, kontrollal, e terápia teljesebb értékeléséhez.
Ezt a vizsgálatot az Abbott Laboratories támogatásával végezték.
A köszönetnyilvánítás: A szerző köszönetet mond Dr. Charles Ludmer és Dr. Halleh Akbarnia szerkesztői segítségéért.

1. Ghose K. A hosszú távú nátrium-valproát-terápia hatékonysága és biztonságossága a migrénes fejfájás profilaxisában. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproex-nátrium a fejfájásban: Irodalmi áttekintés és klinikai irányelvek. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. New York: Springer-Verlag, 1994: második kiadás 2000.
4. Raskin NH. Ismétlődő intravénás dihidroergotamin mint a nehezen kezelhető migrén terápiája. Neurology 1986; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Outpatient repetitív intravénás dihidroergotamin. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Prophylactic sodium valproate therapy in patients with drug-resistant migraine. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Az intravénás valproát-nátrium (DepaconTM) gyorsan megszakítja a migrént: előzetes jelentés . Headache . 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Intravénás valproát a migrénes fejfájás akut kezelésére . Headache. 1999:353.