Gyermekasztma és vírusfertőzés | Archivos de Bronconeumología

Tanulmányok, amelyek globális elemzéseket közölnek minden olyan betegről, akinek a kórtörténetében bronchiolitisz szerepel, függetlenül a kórokozótól, a visszatérő zihálás előfordulási gyakoriságát mutatják, amely az élet első két évében 75%, 2 és 4 éves kor között 47%-59%, 4 és 6 éves kor között pedig 25%-43%,13-16 ami az életkor előrehaladtával egyértelműen csökkenő tendenciát mutat. Mindössze 2 prospektív tanulmány tartalmazta a bronchiolitis miatt kórházba került gyermekek hosszú távú követését, függetlenül a kiváltó vírustól. Ezek 17-20 éves korban 41%-43%-os asztma prevalenciát találtak a bronchiolitiszes betegeknél, szemben a kontrollcsoportok 11%-15%-os arányával; 25 és 30 éves kor között a prevalencia 35% volt, ami jelentős hatással volt az egészséggel kapcsolatos életminőségre.17,18 Ezek az adatok arra utalnak, hogy a gyermekeknél a bronchiolitisz epizódját követően gyakran fordul elő visszatérő zihálás, valamint hogy a légúti tünetek a gyermek- és serdülőkorban hosszú tünetmentes időszakot követően gyakran visszatérnek a fiatal felnőtteknél. Ez megváltoztatja azt a korábban elfogadott elképzelést, hogy a kora gyermekkori zihálás viszonylag jó prognózissal jár, és azt jelzi, hogy az asztma kockázata és a tüdőfunkció megváltozása felnőttkorig fennállhat.19,20

AzRSV volt az első vírus, amelyet összefüggésbe hoztak a gyermekkori asztma kialakulásával, bár az utóbbi években más vírusokat, például a rhinovírust vagy az újabban leírt HMPB-t és HBoV-t is vizsgáltak ezzel összefüggésben.

A légúti szinciális vírus

AzRSV a Paramyxoviridae családba tartozó RNS-vírus, amely gyakran okoz alsó légúti fertőzéseket csecsemőknél és kisgyermekeknél.21

1959-ben Wittig és Glaser22 írta le először a gyermekkori vírusos bronchiolitis és a későbbi visszatérő sípoló légzés és/vagy asztma kialakulása közötti epidemiológiai összefüggést. Azóta számos tanulmány értékelte ezt az összefüggést, bár az alkalmazott különböző módszerek miatt nehéz volt olyan következtetéseket levonni, amelyek véglegesen bizonyították volna ezt az összefüggést. A közelmúltban azonban több, ma már korszakalkotónak tekintett prospektív vizsgálat23-27 kimutatta, hogy az RSV okozta bronchiolitis kórelőzménye független kockázati tényezője a visszatérő sípoló légzés és az orvosilag diagnosztizált asztma kialakulásának. E szerzők közül Sigurs és munkatársai27 végezték az eddigi leghosszabb követést, az alanyok az utolsó követési időpontban betöltötték a 18. életévüket. A kezdeti kohorsz 47 csecsemőből állt, akiknek életkora 1

, FEV1/FVC) volt, mint a kontrollcsoporté, függetlenül attól, hogy volt-e kísérő asztmájuk vagy sem. Náluk gyakoribb volt a hörgő hiperreaktivitás és a hörgőtágító válasz is. Végül a szerzők arról számoltak be, hogy az egyetlen 2 kockázati tényező, amely független kapcsolatban állt az asztma diagnózisával 18 éves korban, a súlyos RSV bronchiolitis és az allergiás rhinoconjunctivitis jelenléte volt. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a korai élethónapokban jelentkező súlyos RSV bronchiolitis összefügg az asztma, a bronchiális hiperreaktivitás és az allergiás szenzibilizáció kialakulásával, és arra utalnak, hogy ez az összefüggés felnőttkorig fennáll.

Egy másik referencia követéses vizsgálat, a Tucson Children’s Respiratory Study eredményei azt mutatják, hogy az RSV bronchiolitis 11 éves korig független kockázati tényezője az asztma kialakulásának, de az összefüggés 13 éves kor után megszűnik.24 A hosszú távú prognózisban mutatkozó különbség összefügghet az akut epizód eltérő súlyosságával, mivel a Sigurs vizsgálatban minden beteg kórházi kezelésre szorult, míg a Tucson kohorszban többnyire ambuláns betegek voltak. A szerzők az asztma nagyobb kockázatát is megfigyelték azoknál a gyermekeknél, akik az akut bronchiolitis epizód során több egészségügyi ellátást vettek igénybe.28

Az RSV Bronchiolitis in Early Life (RBEL) vizsgálat szintén alátámasztja a súlyos RSV bronchiolitis és az asztma későbbi kialakulása közötti összefüggést29: az RSV bronchiolitis miatt felvett 206 csecsemő mintegy 50%-ánál 7 éves korára asztmát diagnosztizáltak.

Rhinovírus

Noha az RSV kétségkívül a leggyakoribb vírus az akut csecsemőkori bronchiolitis etiológiájában, a molekuláris diagnosztikai technikák – elsősorban a polimeráz láncreakció (PCR) – alkalmazása megállapította, hogy más légúti vírusok, például a rhinovírus is összefüggésbe hozható a bronchiolitisszel és valószínűleg az asztma kialakulásával30,31. Valóban, több közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a 6 és 11 éves korban bronchiolitis miatt kórházba került gyermekek körében az RSV-negatív gyermekeknél nagyobb az asztma kialakulásának kockázata, mint az RSV-pozitívaknál.32,33

A rhinovírus a Picornaviridae családba tartozó RNS-vírus, amelyet először 1950-ben izoláltak. Több mint 100 szerotípust tartalmazó nagy RNS-családot foglal magában, amely eredetileg 2 fajra, A és B típusra oszlott, és mostanában a C típussal bővült.34

Az utóbbi években publikált tanulmányok arra utalnak, hogy a rhinovírus-fertőzések nagyobb kockázatot jelentenek az asztma kialakulására, mint az RSV-vel összefüggő fertőzések. A Childhood Origins of Asthma (COAST) tanulmányban, amely 289 újszülöttből álló, az asztma kialakulásának magas kockázatával rendelkező kohorszát követte, a rhinovírussal társuló alsó légúti fertőzés volt a fő kockázati tényező a 3 és 6 éves korban jelentkező visszatérő sípoló légzés előfordulásában, a rhinovírusos bronchiolitis esélyhányadosa 10 volt, míg az RSV bronchiolitisé 2,6.35,36 Továbbá, a rhinovírus okozta zihálással járó gyermekeknél az élet első 3 évében rosszabbak voltak a tüdőfunkciós értékek (FEV1, FEV0,5, FEF25-75), mint azoknál, akiknél más vírus okozta, vagy akiknél soha nem jelentkezett zihálás.37 Midulla és munkatársai.38 megerősítette a rhinovírusos bronchiolitis szerepét, mint az asztma 6 éves korban történő kialakulásának egyik fő kockázati tényezőjét.

A COAST vizsgálat azt is kimutatta, hogy a rhinovírus esetében az asztma kialakulásának kockázata nem korlátozódik a súlyos fertőzésre. Valójában a vizsgálatba bevont rhinovírusos bronchiolitisben szenvedő gyermekeknek csak 1%-át kellett kórházba szállítani, ami azt mutatja, hogy még az enyhe rhinovírusfertőzések is az asztma nagyobb hosszú távú kockázatával járnak.

Végül egy másik, 15-18 éves követési idővel végzett kohorszvizsgálat kimutatta, hogy a serdülőkorban az asztma kockázata nagyobb a rhinovírusos bronchiolitis miatt kórházba került gyermekeknél, mint az RSV bronchiolitis esetében. Ez a tanulmány azt is megállapította, hogy az asztma kockázata nagyobb azoknál a gyermekeknél, akiknél a bronchiolitis kezdeti epizódja a télitől eltérő évszakokban következett be, amikor az uralkodó vírus nem az RSV.39

Human Metapneumovirus

A HMPV egy 2001-ben felfedezett paramyxovírus, amelyet világszerte az akut légúti fertőzések gyakori okaként azonosítottak, különösen csecsemőknél és kisgyermekeknél.40 Az akut HMPV-fertőzés klinikai jellemzői hasonlóak az RSV által okozottakhoz, és jelentkezhetnek enyhe felső légúti fertőzések, tüdőgyulladás vagy súlyos, kórházi felvételt igénylő bronchiolitisz formájában. A klinikai tüneteknek az RSV tüneteihez való hasonlósága olyan feltételezésekhez vezetett, hogy a HMPV-fertőzések hosszú távon az asztma kialakulásával is összefüggésbe hozhatók. Eddig csak 1 tanulmányban vizsgálták a HMPV bronchiolitis miatt felvett gyermekek középtávú lefolyását, amely a visszatérő zihálás hasonló arányáról számolt be, mint az RSV bronchiolitis miatt felvett gyermekeknél: mindkét esetben a kontrollcsoporthoz képest ötszörös arányt tapasztaltak.41

Human Bocavirus

A HBoV a Parvoviridae családba tartozó DNS-vírus. Először 2005-ben azonosították alsó légúti fertőzésben szenvedő gyermekek légúti mintáiban.42 Azóta számos tanulmány vizsgálta előfordulását és a légúti fertőzésekben betöltött szerepét, de eddig csak 1 tanulmány vizsgálta lehetséges szerepét az asztma kialakulásában: a szóban forgó tanulmány arról számolt be, hogy a HBoV bronchiolitis miatt felvett gyermekek 50%-a 5-7 éves korára asztmás lett.43

A HBoV más légúti vírusokkal való társfertőzésének magas aránya és az idősebb gyermekek fertőzésére való hajlam megzavarja a korai HBoV-fertőzések asztma kialakulásában betöltött valódi szerepének vizsgálatát.

A bronchiolitisz-asztma kapcsolat: Ok vagy véletlen?

Amint azt fentebb tárgyaltuk, számos bizonyíték áll kapcsolatban a vírusos légúti fertőzésekkel és az asztma későbbi kialakulásával, de továbbra sem világos, hogy a súlyos bronchiolitisz az asztma valódi oka-e, vagy pedig a hajlam jelzője, amely azonosítja az asztma kialakulására hajlamos gyermekeket.

A közelmúltban Európában, az Egyesült Államokban és Kanadában végzett prospektív, multicentrikus vizsgálat44 az RSV okozó szerepét látszik alátámasztani, miután középtávon 80%-os csökkenést figyeltek meg a visszatérő zihálásban azoknál az asztmás és/vagy atópiás családi anamnézissel rendelkező koraszülötteknél, akik palivizumabbal, az RSV-fertőzés megelőzésére használt monoklonális antitesttel kaptak profilaxist. Érdekes módon a védőhatás csak az atópiás anamnézisű gyermekeknél volt megfigyelhető, ami arra utal, hogy az RSV-nek okozó szerepe lehet a visszatérő zihálás patogenezisében, de csak olyan betegeknél, akiknél nincs genetikai hajlam az atópiára.

A vírusos bronchiolitisz lehetséges okozó szerepét megkérdőjelezte egy olyan epidemiológiai vizsgálat, amelyet egypetéjű ikrekkel végeztek, akiknél a csecsemőkori súlyos RSV-bronchiolitisz nem egyezett. A szerzők nem találtak különbséget az asztma gyakoriságában, a tüdőfunkcióban vagy a nitrogén-oxid-szintekben 7 éves korban az olyan ikertestvérek között, akiknél előfordult vagy nem fordult elő bronchiolitis miatti kórházi kezelés.45

Végezetül, egy másik két újabb vizsgálat azt a hipotézist támogatja, hogy a korai vírusfertőzések inkább az atópiás hajlam markerei, mint az asztma okai. Az egyik a dán Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood volt, amely asztmás anyákkal született újszülöttek kohorszát követte. A vizsgálók a csecsemők tüdőfunkcióját és metakolinra adott válaszát az élet 1 hónapos korában mérték, mielőtt bármilyen légúti tünetet észleltek volna. Ebben az időpontban azt találták, hogy azoknál a gyermekeknél, akiknél később súlyos bronchiolitisz alakult ki, a hörgők hiperreaktivitása már a bronchiolitisz előjele volt.46 Ezeket az eredményeket alátámasztja a közelmúltban végzett COAST vizsgálat, amely az első életévben az allergiás szenzitizációt a vírus okozta zihálás jelentős kockázati tényezőjeként azonosította, míg a légúti fertőzéssel összefüggő zihálás nem növeli az allergiás szenzitizáció kialakulásának kockázatát.47

Valószínűnek tűnik, hogy a 2 hipotézis – a bronchiolitis mint az asztma oka vagy mint az asztma markere – nem zárja ki egymást, és hogy a rhinovírus és az RSV fertőzések patogén mechanizmusai különböznek. Az RSV jellegzetesen citopátiás hatást fejt ki a légutakban, 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeket érint, gyakran igényel kórházi kezelést, és járványos kitörésekben fordul elő a téli hónapokban.48 Ezzel szemben a rhinovírus kitörések egész évben előfordulnak, és idősebb gyermekeket érintenek, akiket általában ambulánsan kezelnek, és akiknek a családjában gyakran előfordult asztma vagy atópia.7,49 Ezek a különbségek 2 különböző mechanizmus hipotéziséhez vezettek: a rhinovírusos bronchiolitis inkább az asztmára és atópiára való hajlamot jelezheti, míg az RSV bronchiolitisnek nagyobb okozati szerepe lehet, különösen a kórházi kezelést igénylő súlyos esetekben.50,51

Asztmás exacerbációkat kiváltó légúti vírusok

A légúti vírusok szerepét az asztmás rohamok kiváltójaként felnőtteknél és gyermekeknél több mint 30 évvel ezelőtt azonosították. A korai vizsgálatokban, amelyekben a vírusdiagnózis nem molekuláris módszereken alapult, az asztmás rohamok 10-25%-ában mutattak ki valamilyen vírusaktivitást.52 Ezzel szemben az utóbbi években a PCR-technikák alkalmazásával kiderült, hogy a vírusokhoz köthető asztmás exacerbációk aránya sokkal magasabb, Khetsuriani és munkatársai szerint akár 63% is lehet,53 Johnston és munkatársai szerint akár 80%-os,3 sőt Allander és munkatársai szerint akár 95%-os is lehet.54 Egy spanyolországi vizsgálatban az asztma súlyosbodása miatt kórházba került gyermekek körében legalább 1 légúti vírust azonosítottak a betegek 71%-ánál.5

Bár gyakorlatilag minden légúti vírust, beleértve az újonnan azonosított HMPV-t és HBoV-t is, kapcsolatba hoztak asztma exacerbációval, a csecsemőknél és iskolásoknál leggyakrabban kimutatott kórokozók a rhinovírus és az RSV.5,55,55 Valójában egy nemrégiben 263 csecsemőn végzett kohorszvizsgálat szerint a rhinovírus a leggyakoribb kórokozó az élet első évében, és a csecsemők ziháló légzésének legfontosabb kiváltó oka.56

Iskoláskorú gyermekeknél Johnston és munkatársai3 megállapították, hogy a 9-11 éves asztmás gyermekek asztmás exacerbációinak 80%-a vírusos légúti fertőzéssel állt összefüggésben, amelynek kétharmadát rhinovírus okozta. Az óvodás és iskoláskorú gyermekek körében az asztma súlyosbodása általában szezonális mintázatot követ, és a mérsékelt éghajlaton a maximális előfordulási gyakoriság szeptemberben, a tanév kezdetével egy időben, valamint tavasszal fordul elő.57 Ez a mintázat szinte pontosan egybeesik a közösségben a rhinovírus maximális keringésének csúcsaival, ami ok-okozati összefüggésre utal e vírus és az asztmás exacerbációk között.

A légúti vírusok kimutatásának gyakorisága az asztmás exacerbációkkal küzdő felnőtteknél 41% és 78% között mozog egy közelmúltban végzett metaanalízis eredményei szerint.58 Bár ebben a korcsoportban is a rhinovírus a leggyakoribb,59 úgy tűnik, hogy a klinikai gyakorlatban más vírusok, például az RSV, a HMPV vagy az influenzavírus fontos szerepet játszanak a felnőttek asztmás exacerbációiban.60

A vírusfertőzések ráadásul más ingerekkel szinergiában is felléphetnek, mint például allergiás egyéneknél az allergéneknek való kitettség61,62 vagy a magas szintű környezeti szennyezőanyagoknak való kitettség,63 növelve az asztma súlyosbodásának kockázatát.

A vírusos légúti fertőzés-asztma súlyosbodás összefüggésének patogén mechanizmusa

A vírusos légúti fertőzések sokféleképpen hatnak a tüdőre, hatnak a hámsejtekre és az antigénprezentáló sejtekre. Miután felismeri a vírusfertőzést, az immunrendszer a légutak hámsejtjeiben citokinek, például az interleukin (IL) IL-25 és IL-33 és a thymic stromalis lymphopoietin (TSLP) termelését serkenti. Ezek a citokinek indukálják a TH2 immunválaszt a levegőben lévő allergénekre a tüdőben. A TH2 sejtek által termelt bizonyos citokinek, mint például az IL4, IL5 és IL13, ezt követően fokozzák az eozinofil és hízósejtek toborzását, ami a légutak gyulladását, sejtmetapláziát és hörgőszűkületet okoz.64

Mindamellett nem minden légúti vírusfertőzést elszenvedő egyénnél jelentkezik asztmás exacerbáció, ezért vizsgálták annak lehetőségét, hogy bizonyos kockázati tényezők növelik a fogékonyságot a vírusfertőzést követő sípoló légzésre. A Wark et al.65 és a Contoli et al.66 által végzett tanulmányok azt sugallják, hogy a hatékony veleszületett immunválasz hiánya, amely az asztmás betegek hámsejtjeinek alacsony interferonszintjében nyilvánul meg, segítheti a vírusszaporodást, ami eltúlzott asztmás válaszhoz vezet.

Nagyon valószínűnek tűnik, hogy a vírusfertőzésekre adott megváltozott immunválasz a genetikailag hajlamos személyeknél a vírus-asztma kapcsolat fő tényezője.

Érdekütközés

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.