2019. április 30. Kapcsolódnak a témához: Konferenciajelentések, Kezelési stratégiák, HIV-megelőzés és -átvitel, Gyógyítási kutatások.
Simon Collins, HIV i-Base
Az elmúlt néhány évben a széles körben semlegesítő monoklonális antitestek (bNAbok) lehetséges szerepével kapcsolatban olyan kutatások folytak, amelyek a megelőzésben (PrEP-ként és a vertikális átvitel megelőzésére), a kezelésben (a közvetlen vírusellenes hatás alapján) és a gyógyítási stratégia részeként (az ART-on kívüli kimutathatatlan vírusterhelés fenntartásával) történő felhasználásukat vizsgálták.
Történeti fejlődés
A CROI-n több tanulmány is a bNAbokra összpontosított, köztük Michel Nussensweig (The Rockefeller University, New York) kiváló nyitó plenáris előadása, amely a HIV széles körben semlegesítő antitestek felfedezését és fejlesztését vizsgálta.
Ez az előadás magában foglalta e terület gyors fejlődésének történetét és a HIV-vakcina kifejlesztésének következményeit. Bár a jelenlegi antitestek közül sok viszonylag új vegyület, már évek óta ismert volt, hogy a HIV-pozitív emberek 5-10%-a természetes módon fejleszt széleskörűen semlegesítő antitesteket – bár a tudósok csak a közelmúltban tudták ezeket laboratóriumban izolálni. Továbbá, hogy e válaszok kialakulása szokatlan folyamat – általában 2-3 évig tart azoknál, akik létrehozzák őket.
A Rockefeller csoport és munkatársai a bNAbokat termelő B-lymphocyták megtalálását vizsgálták, és új antitest-klónozási módszereket dolgoztak ki. Más csoportokkal együtt felfedezték, hogy az antitestválaszok köre szélesebb, mint korábban gondolták, és hogy a HIV-burokfehérjén több lehetséges kötőhely is van (a CD4 kötőhelyén kívül). Arra is rájöttek, hogy a HIV bNAbok az antitestrendszer és a vírus közötti többszörös, idővel ismétlődő kölcsönhatások eredményeként erősen mutálódnak – és hogy egy sikeres HIV-vakcinának ezért ezt a többlépcsős folyamatot kellene tükröznie, amit most egy egérmodellben sikerült elérni. Bár ez egy egyszerű konstruált immunrendszerben bizonyítja a koncepciót, ez nagyon különbözik az emberi immunrendszer komplexitására való átviteltől.
Ezeken kívül, bár a bNAbok gyakran nagyon drágák (>100 000 dollár), a rákban elért hatékonyságuk a HIV szempontjából is nagyon fontos: egyszerre eredményezik a betegség közvetlen célba juttatását és az immunrendszer bevonását, ahol a gazdaszervezet immunitása aztán kiirtja a rákot.
3BNC117 és 10-1074
Két bNAb jelenleg a Rockefeller Egyetemen fejlettebb fejlesztés alatt áll: A 3BNC117, amely a CD4 kötőhelyet célozza, és a 10-1074, amely a HIV-burokfehérje V3 hurokjának alapját célozza. A klinikai tapasztalatok több mint 200 egyénnél mutattak eredményeket komoly biztonsági aggályok jelzése nélkül.
A csoport a többszörös felhasználási lehetőségekre összpontosít – beleértve a passzív védelmet; egyfajta PrEP, PEP, alternatív antivirális kezelésként az ART mellett krónikus fertőzésben és a HIV kiirtására.
Egy makákókon végzett vizsgálatban, amelyben az állatokat a fertőzés után három nappal bNAbokkal kezelték, a kutatók tartósan kimutathatatlan HIV-vírusterhelést figyeltek meg, és az antitestszintek 50-100 nap utáni elhalványulásával a visszaeső virémia alacsonyabb volt, mint a szerokonverzió esetén. Ezután szokatlan módon az állatok körülbelül felénél (6/13) a virémia további bNAb-expozíció nélkül ismét kimutathatatlan szintre csökkent. 4/13 úgy viselkedett, mint az elit kontrollerek és 3/13 úgy viselkedett, mint a kontroll állatok.
A 6/13 állatot CD8-ellenes antitestekkel kezelve mindannyian viraemiássá váltak – úgy gondolták, hogy ez hasonló a rákszerű válaszhoz, ahol az antitestek és a vírus olyan komplexeket hoznak létre, amelyek immunizálják a beteget, ez azt mutatta, hogy a víruskontrollt láthatóan a CD8 sejtek közvetítik.
A bNAb vegyületek potenciálját szélesség és hatékonyság alapján osztályozzák, de e vegyületek felezési ideje is kritikus, mivel ez határozza meg, hogy milyen gyakran kell adni a kezeléseket, és az antitestek szerkezetének módosításával (például az LS-mutáció használatához való alkalmazkodással) meghosszabbítható.
A humán vizsgálatokban a 3BNC117 vagy a 10-1074 egyszeri injekciója egyenként körülbelül 1,5 log kópia/ml-rel (tartomány: 0,8-2,5) csökkentette az átlagos vírusterhelést, amely négy hét után visszatért a kiindulási szintre, de szelektált rezisztencia mellett. Mivel azonban mindegyik vegyület más-más kötőhelyet használ, a vírusok nem lesznek keresztrezisztensek.
Egy 1b fázisú vizsgálatban a két antitest együttes kombinálása kilenc olyan betegnél, akiknél a 3BNC117-re és a 10-1074-re egyaránt érzékeny HIV-rezervoárok voltak, az ART leállítása után a vírusterhelés visszaállásának idejét az utolsó kezelés után körülbelül 15 héttel meghosszabbította. Ebben a vizsgálatban háromszor adták a kombinált antitestet, és a válasz három különböző mintázatát produkálták.
4/9 résztvevőnél a vírusterhelés a hosszabb felezési idejű antitesttel (10-1074) szembeni rezisztenciával visszaállt, amint a 3BNC117 plazmakoncentrációja 10 ug/ml alá csökkent, így a monoterápia hatása megmaradt. 3/9 résztvevőnél a vírusterhelés csak azután emelkedett újra, hogy mindkét antitest kimutatás alá csökkent. Végül, 2/9 résztvevő sokkal hosszabb ideig maradt kimutathatatlan: az egyikük egy év után visszaesett, a másikuk pedig még mindig vírusszuppresszált.
Ekettőjüket a fertőzést követő hat hónapon belül kezelték, és szinte minden vizsgált antigénre erős immunválaszt generáltak mind a CD4, mind a CD8 válaszok tekintetében.
A folyamatban lévő vizsgálatokban jelenleg ezen antitestek hosszú hatású LS változatait alkalmazzák, amelyek például a 10-1074-LS esetében több mint három hónapig tartják a terápiás határérték (10 ug/ml) felett a szintet 1 ml szubkután dózis alkalmazásával és lényegesen tovább (jóval egy év után) 3 mg/kg intravénás dózis alkalmazásával.
Egy brit vizsgálatot terveznek ezekkel a vegyületekkel.
bNAbok mint megelőzés: péniszszövet és intravénás expozíció
Egy szóbeli összefoglalóban David Garber, az amerikai CDC munkatársa bemutatta a 10-1074 egyetlen szubkután injekciójának önmagában vagy a 3BNC117-gyel kombinálva (10 mg bNAb/kg) történő alkalmazásából származó eredményeket egy makákó vizsgálatban, amelyben a bNAbokat PrEP-ként használták.
Bár a jelenlegi PrEP-kutatások a rektális szövetben vagy a női nemi szervekben lévő gyógyszerkoncentrációra összpontosítottak, korlátozott adatok állnak rendelkezésre a más útvonalakon keresztül történő expozícióról. Bár a pénisz-expozícióból származó hatékonyság extrapolálható más szexuális expozíciós vizsgálatokból (jó adherencia mellett nem jelentettek fertőzéseket). A közös gyógyszerhasználatból/injekciózásból eredő kockázatról azonban nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
Ezeket az expozíciós kockázatokat egy makákó vizsgálatban használták, ahol egy vagy két bNAb-t használtak a HIV elleni passzív immunizáció előállítására PrEP-ként.
A makákókat ezután hetente SHIV-vel fertőzték meg pénisz (prepuce pouch), disztális húgycső vagy intravénás úton.
A csak 10-1074-et kapott hat állatnál a fertőzés jelentős késedelmet mutatott a 10 placebokontroll állathoz képest: átlagosan 15,5 (tartomány 5 és 19 között) vs. 2.5 (1-től 12-ig terjedő tartomány) pénisz-kihívásra, p=0,007).
A SHIV-nek való intravénás expozíciót alkalmazó kettős bNAb-vizsgálatban öt aktív állatnál 5 kihívásra volt szükség (4-től 9-ig terjedő tartomány), míg a két kontrollállatnál csak egyetlen kihívásra (1-től 1-ig terjedő tartomány), p=0,014.
Egyik vizsgálat sem számolt be különbségekről a vírus kinetikájában az aktív és a kontrollcsoportok között az SHIV megszerzése után, amikor körülbelül 11 hétig követték őket.
A PK eredmények az antitestek clearance-szintjéhez kapcsolódó töréses fertőzésről számoltak be. A kettős bNAb-csoportban a védelmet a 10-1074 hosszabb felezési ideje okozta.
Újabb adatok az új trispecifikus bNAb-ről
Amint fentebb tárgyaltuk, még a legígéretesebb bNAb-ok korlátozott szélessége és hatékonysága azt jelenti, hogy monoterápiaként alkalmazva gyorsan kialakulhat a rezisztencia, és a kettős bNAb-kombinációkban is lehetséges olyan személyeknél, akiknek az egyik vegyületre a kiinduláskor csökkent az érzékenységük.
A NIAID Vakcinakutató Központ és a Sanofi közös fejlesztése során egy trispecifikus bNAb esetében mutattak be előzetes eredményeket, ahol egyetlen molekula három független burokrégióval tudott kölcsönhatásba lépni: a CD4 kötőhellyel, az MPER-rel és a V1V2 glikánhellyel.
A kombinált vegyületek az egyéb bNAbok globális paneljével összehasonlítva a legnagyobb szélességűek és hatáserősségűek közé tartoznak. Ez például a VRC01-hez, a 10E8-hoz és a 3BNC117-hez képest nagyobb hatékonyságot és a PGT121-hez, a 3BNC117-hez és a 10-1074-hez stb. képest nagyobb szélességet jelent, csökkent vírusmeneküléssel az egyes bNAbokhoz képest.
Egy SHIV makákó vizsgálatból (a webcastból visszavont adatfóliák) akár 3 log kópia/ml antivirális aktivitást jelentettek, és visszahatásról számoltak be, amikor az antitest szintje a minimális küszöbérték alá csökkent. A humán klinikai vizsgálatokat 2019 későbbi szakaszára tervezik.
PGT121: 1. fázisú eredmények HIV-pozitív embereken
A HTB legutóbbi számában részletesen beszámoltunk a PGT121 bNAb-t alkalmazó 1. fázisú vizsgálat eredményeiről.
A kezelésre nem hajlamos résztvevőknél a PGT121 egyszeri infúziója a magas kiindulási vírusterhelésű résztvevőknél -1,7 log kópia/ml-es medián vírusterhelés-csökkenést eredményezett, de a bNAb-rezisztencia áttörése monoterápiaként alkalmazva is gyorsan bekövetkezett.
Két alacsony kiindulási vírusterheléssel (<400 kópia/ml) kezdődő személynél az egyszeri infúzió a vírusterhelést kimutathatóvá csökkentette, ahol az ART nélkül legalább a következő hat hónapig megmaradt.
VRC01 mint PrEP felnőtteknél és PEP újszülötteknél
A konferenciát megelőzően Rosemarie Mason az NIAID-től szintén tartott előadást a monoklonális antitestek célzott izolálásáról, beleértve a folyamatban lévő nemzetközi 2b fázisú VRC01 antitest-mediált megelőzési (AMP) vizsgálatok áttekintését. Ezek kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatok (némi engedéllyel az orális PrEP alkalmazására), amelyek első eredményei még ebben az évben várhatóak.
Elizabeth McFarland a Colerado Egyetemről és munkatársai bemutatták egy nyílt farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálat eredményeit, amelyben a hosszú hatású VRC01-LS szubkután formulát használták 21 HIV-exponált újszülöttnél.
Fontos, hogy ebben a vizsgálatban, amelynek helyszínei az Egyesült Államokban, Zimbabwéban és Dél-Afrikában voltak, mind az anyák, mind a csecsemők ART-ot alkalmaztak az átvitel kockázatának minimalizálása érdekében.
A farmakokinetikai eredmények olyan védelmi bNAbs-szinteket mutattak, amelyek elegendőek voltak a szoptatási időszak lefedéséhez, súlyos biztonsági kísérletek nélkül. Nem történt HIV-transzmisszió.
kommentár
A bNAb-kutatás magában foglalja azt a várakozást, hogy idővel jobb, hatásosabb vegyületeket fedeznek fel, és ezek szélesebb lefedettséggel rendelkeznek majd. Ezek viszont növelni fogják a jobb bNAb-kombinációkat.
A bNAbok rákgyógyításként nagyon drágák (általában több mint 100 000 font egy kúra egyes indikációk esetében), bár a gyakoribb alkalmazások esetében jelentősen olcsóbbak (~5000 font a Crohns betegség esetében).
Bár ezek a vegyületek általában magas költségű gyógyszerek, ez függ a dózistól és a valószínűleg használók számától, és kevéssé átlátható az a folyamat, amelyet a vállalatok a gyógyszerár meghatározásához használnak. Végső soron a gyógyszerár annak a politikai nyomásnak a műtárgya, hogy a kezelés hozzáférhetővé váljon.
A bNAb-monoterápiával szembeni rezisztencia kialakulásának kockázata – amint az egyik bNA szintje 10 ug/ml alá csökken jelentős virémia jelenlétében – fontos biztonsági aggály, amelyet a jövőbeli vizsgálatok során figyelembe kell venni. Remélhetőleg ez a kockázat a második generációs, hosszú hatású készítményekkel leküzdhető lesz.
A VRC01 monoterápia néhány, Michel Nussenweig előadásában kiemelt lehetséges korlátja már az AMP-vizsgálatokba való bevonás előtt ismert volt, ezért nagy várakozás előzi meg e PrEP-vizsgálatok eredményeit.
Eltérő rendelkezés hiányában minden hivatkozás a 2019. március 4-7. között Seattle-ben megrendezésre kerülő Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) programjára és összefoglalóira vonatkozik.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Megnyitó ülésszak. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 2019. március 4-7., Seattle. Szóbeli összefoglaló 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Early antibody therapy can induce long lasting immunity to SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. Anti-HIV-1 antitestekkel végzett kombinált terápia fenntartja a vírusszuppressziót. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Védelem a pénisz- vagy intravénás SHIV-kihívásokkal szemben a bNAb 10-1074 vagy 3BNC117 által. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 2019. március 4-7., Seattle. Oral abstract 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 2019. március 4-7., Seattle. Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. First phase 1 results from bNAb PGT121 in HIV positive people. HTB, 2019. március 28.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE et al. Therapeutic activity of PGT121 monoclonal antibody in HIV-infected adults. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 2019. március 4-7., Seattle. Oral abstract 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Színesebb immunológia: monoklonális antitestek célzott izolálása. CROI 2019 előkonferencia workshop. Absztrakt 5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015 (webcast) - McFarland E et al. Safety and pharmacokinetics of monoclonal antibody, VRC01LS, in HIV-exposed newborns. CROI 2019. Oral abstract 44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)