Amikor a száraz fehérjék magas víztartalmú levegőnek vannak kitéve, gyorsan megkötik a vizet egy maximális mennyiségig, amely a különböző fehérjék esetében eltérő; általában a fehérje tömegének 10-20 százaléka. A fehérjék hidrofil csoportjai elsősorban a lizin és az arginin oldalláncainak pozitív töltésű csoportjai, valamint az aszparaginsav és a glutaminsav negatív töltésű csoportjai. Hidratáció (azaz víz megkötése) történhet a szerin és treonin hidroxil (-OH) csoportjainál vagy az aszparagin és glutamin amid (-CONH2) csoportjainál is.
A vízmolekulák kötődését akár töltött, akár poláris (részben töltött) csoportokhoz a vízmolekula dipoláris szerkezete magyarázza; vagyis a két pozitív töltésű hidrogénatom körülbelül 105°-os szöget zár be, a negatív töltésű oxigénatom pedig a csúcson áll. A pozitív töltések középpontja a két hidrogénatom között helyezkedik el; az oxigénatom negatív töltésének középpontja a szög csúcsán van. A dipólusos vízmolekula negatív pólusa pozitív töltésű csoportokhoz kötődik; a pozitív pólus negatív töltésűekhez kötődik. A vízmolekula negatív pólusa a fehérje hidroxil- és aminocsoportjaihoz is kötődik.
A hidratációs víz nélkülözhetetlen a fehérjekristályok szerkezetéhez; ha teljesen kiszáradnak, a kristályszerkezet szétesik. Egyes fehérjéknél ez a folyamat denaturációval és a biológiai funkció elvesztésével jár.
Vizes oldatokban a fehérjék egyes vízmolekulákat nagyon szilárdan kötnek meg; mások vagy nagyon lazán kötődnek, vagy vízmolekulaszigeteket alkotnak a hajtogatott peptidláncok hurkai között. Mivel az ilyen szigetekben lévő vízmolekulákról úgy gondolják, hogy úgy tájolódnak, mint a jégben, amely kristályos víz, a fehérjékben lévő vízszigeteket jéghegyeknek nevezik. A vízmolekulák hidakat képezhetnek a szomszédos peptidláncok karbonil- és iminocsoportjai között is, ami a rakott laphoz hasonló szerkezeteket eredményez, de az adott konfiguráció hidrogénkötéseinek helyén egy vízmolekula található. A fehérjemolekulák hidratáltságának mértéke vizes oldatokban azért fontos, mert a fehérjék molekulatömegének meghatározására használt egyes módszerek a hidratált fehérje molekulatömegét adják meg. Az oldatban lévő gömb alakú fehérje egy grammjához kötött víz mennyisége 0,2 és 0,5 gramm között változik. A szálas fehérjék hosszúkás peptidláncai között mechanikusan sokkal nagyobb mennyiségű víz immobilizálódik; például egy gramm zselatin szobahőmérsékleten 25-30 gramm vizet képes immobilizálni.
A fehérjék vízben való oldhatóságához a fehérjék hidratálása szükséges. Ha egy vízben oldott fehérje hidratációs vizét egy só, például ammónium-szulfát hozzáadásával csökkentjük, a fehérje már nem oldódik, és kisózódik, vagy kicsapódik. A kisózás reverzibilis, mivel a fehérje nem denaturálódik (azaz nem alakul át visszafordíthatatlanul oldhatatlan anyaggá) olyan sók hozzáadásával, mint a nátrium-klorid, nátrium-szulfát vagy ammónium-szulfát. Egyes globulinok, az úgynevezett euglobulinok, sók hiányában vízben oldhatatlanok; oldhatatlanságukat a szomszédos molekulák felületén lévő poláris csoportok kölcsönös kölcsönhatásának tulajdonítják, amely folyamat nagy molekulaaggregátumok kialakulását eredményezi. Kis mennyiségű só hozzáadásával az euglobulinok oldhatóvá válnak. Ez a besózásnak nevezett folyamat a só anionjai (negatív töltésű ionok) és kationjai (pozitív töltésű ionok), valamint az euglobulinok pozitív és negatív töltésű oldalláncai közötti kombináció eredménye. Ez a kombináció megakadályozza az euglobulinmolekulák aggregációját azáltal, hogy megakadályozza a sóhidak kialakulását közöttük. További nátrium- vagy ammónium-szulfát hozzáadásával az euglobulinok ismét kisózódnak és kicsapódnak.