A bilasztin biztonságossági és tolerálhatósági profilja krónikus urtikária esetén gyermekeknél

Az antihisztaminok alkalmazásának farmakológiai alapja

Az aktív hízósejtek degranulációja a savók és az angioödéma patofiziológiai alapja, . Ez hisztamin és más gyulladásos mediátorok, például vérlemezke-aktiváló faktor és citokinek felszabadulásához vezet, és érzékelőideg-aktivációt, értágulatot és plazmaextraváziót, valamint sejtrekrutációt eredményez a csalánkiütéses elváltozásokba . A csalánkiütés számos tünetét elsősorban a hisztamin hatása közvetíti az endothelsejteken (a hólyag), az érzőidegeken (neurogén fellángolás és viszketés), a központi idegrendszer sejtjeiben, a simaizomsejtekben (erek és légzőrendszer), a kondrocitákban, a hepatocitákban, a dendrocitákban, a monocitákban, a neutrofilekben és a limfocitákban található H1-receptorokon . A H1-antihisztaminok krónikus urtikáriában történő folyamatos alkalmazását nemcsak a klinikai vizsgálatok eredményei támasztják alá, hanem e gyógyszerek hatásmechanizmusa is, amelyek inverz agonisták, amelyek preferenciális affinitással rendelkeznek a hisztamin H1-receptor inaktív állapotához, és ebben a konformációban stabilizálják azt, eltolva az egyensúlyt az inaktív állapot felé . A második generációs H1-antihisztaminok a kedvező tolerálhatósági profiljuk és a hosszú hatástartamuk miatt az első vonalbeli kezelés. A betegeket arra kell utasítani, hogy a gyógyszert naponta és ne igény szerint szedjék .

A bilasztin farmakológiája, hatékonysága és biztonságossága

Farmakológiai profil

A bilasztinról in vitro kimutatták, hogy kifejezett szelektivitással/magas affinitással rendelkezik a hisztamin H1 receptorokhoz, és hosszú tartózkodási idővel rendelkezik a hisztamin H1 receptoron, ami magyarázhatja a hosszan tartó hatástartamot . A bilasztin orális beadást követően gyorsan felszívódik. . Alacsony a metabolikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás lehetősége, mivel in vitro nem lép jelentős kölcsönhatásba a CYP enzimrendszerrel, és emberben nem megy át jelentős metabolizmuson . Az egészséges önkénteseken végzett savó- és hólyaghurut tesztben a bilasztin hatásának kezdete 1 órán belül bekövetkezett, és a viszketési érzés csökkenése jobb volt, mint a deszloratadiné (p < 0,05) és a rupatadiné (p < 0,01) . Enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, májkárosodásban szenvedő és idős betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására, összességében jó tolerálhatósági profilt igazolva . A bilasztin nagy affinitással rendelkezik a P-gP efflux pumpa iránt, és ez a hatás korlátozza a vér-agy gáton való átjutást és korlátozza a szedáció lehetőségét . A PET (pozitronemissziós tomográfia) kimutatta, hogy a bilasztin agyi H1-receptor-foglaltsága (H1RO) közel 0%, és így “nem agyba behatoló antihisztaminnak” tekinthető. A különböző antihisztaminok agyi hisztamin H1-receptor-foglaltságát az 1. ábra mutatja. A bilasztin potenciálisan elhanyagolható központi idegrendszeri aktivitással rendelkezik.

Felnőttekkel végzett vizsgálatok adatai

Hatékonyság krónikus csalánkiütésben

A bilastin hatékonyságát a csalánkiütés kezelésében egy felnőtt betegeken végzett randomizált klinikai vizsgálat bizonyította . A bilasztin és a levocetirizin egyaránt szignifikánsan hatékonyabb volt a placebónál az átlagos összes tüneti pontszám, a TSS, a savók száma és a maximális savóméret , valamint a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) pontszámának csökkenése tekintetében. Ezenkívül a bilasztin vagy a levocetirizin kezelés után szignifikánsan csökkentek a csalánkiütéssel kapcsolatos kellemetlenségek (p < 0,001 a 0. naptól a 28. napig tartó változásra, és p < 0,001 a bilasztin/levocetirizin esetében a placebóval szemben) és az alvászavarok (p < 0,001 a bilasztin/levocetirizin esetében a placebóval szemben, Chi-négyzet teszt segítségével) a placebóhoz képest . A bilasztin hatékonyságát placebóval szemben is értékelték, és 52 hétig fenntartották egy krónikus csalánkiütésben szenvedő japán betegeken végzett nyílt vizsgálatban .

Biztonság és tolerálhatóság

A bilasztin esetében kedvező biztonsági profilt figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban és a valós életben végzett vizsgálatokban mind felnőtteknél, mind gyermekeknél. Először is, a szedáció hiányát észlelték, ahogy az elvárható egy olyan gyógyszertől, amelynek H1RO értéke közel 0%, és amelyet “nem agyba hatoló antihisztaminnak” tartanak .

A 2011 előtt közzétett, jól megtervezett klinikai vizsgálatok biztonsági adatainak áttekintése több mint 3000 kezelt beteget vagy önkéntest foglalt magában, és megállapította, hogy a bilasztin megfelel a hosszú távú, hatékony és biztonságos terápia követelményeinek . Ezenkívül Yagami és munkatársai értékelték a napi 20 mg bilasztin hosszú távú biztonságosságát akár 52 héten keresztül urtikáriás betegeknél .

Mivel a CNS hatások az antihisztaminok fő tolerálhatósági problémája, további tanulmányok vizsgáltak néhány olyan speciális állapotot és tevékenységet, amelyekkel a valós életben találkozhatunk, vagy amelyek szakmai vagy tudományos okokból fontosak lehetnek, és amelyek a H1-hisztamin központi receptoraival kapcsolatosak lehetnek. Ezek a vizsgálatok azt találták, hogy a bilasztin nem zavarta a teljesítményt felnőtteknél számos különböző tevékenységben (például vezetés, alkohollal való egyidejű alkalmazás, hipobarikus hipoxiás állapot) . Ezek a CNS profil felnőtteknél azt sugallják, hogy a bilasztin olyan gyógyszer lehet, amely alkalmas a gyermekek számára is, akiknek szükségük van arra, hogy a figyelem nem károsodott a terápia által. Továbbá a klinikai vizsgálatokban a bilasztin nem járt klinikailag releváns QTc-intervallum-meghosszabbodással .

A gyermekgyógyászati vizsgálatok adatai

Ezek a megnyugtató biztonsági adatok felnőtt alanyokon további vizsgálatokra késztettek a gyermekpopulációban, és az Európai Gyógyszerügynökség Gyermekgyógyászati Bizottságának követelményeinek megfelelően gyermekgyógyászati vizsgálati tervet készítettek . A második generációs antihisztaminok közül csak a bilasztint és a rupatadint vizsgálták ilyen tervben. Egy III. fázisú, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 10 mg bilasztin biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelésére 2-11 éves korú, allergiás rhinoconjunctivitisben vagy CU-ban szenvedő gyermekeknél . A cetirizin, levocetirizin, desloradin, fexofenadin és loratadin vagy rupatadin esetében is számos vizsgálatot végeztek a gyermekgyógyászati indikáció meghatározására ; a gyermekgyógyászati felhasználás tekintetében a helyi szabályozó hatóságok még mindig döntenek a minimális életkorról, amely 6 hónap és 12 év között változhat ugyanazon gyógyszer esetében, az adott országtól függően.

A megfelelő dózis megerősítésére a gyermekpopulációban egy félig mechanisztikus megközelítést alkalmaztak a bilasztin farmakokinetikájának előrejelzésére gyermekeknél, feltételezve ugyanazt a farmakodinamikát, mint amit a felnőtteknél leírtak. A dóziskeresési vizsgálatok elvégzése gyermekeken nem mindig etikus vagy kivitelezhető, különösen a fiatalabb korosztály esetében. Fontos, hogy ez utóbbi csoportban az adagolás lehet a leginkább nem megfelelő, ha nem veszik figyelembe az érési folyamatokat. A modell segítségével szimulálták a plazmaszintek időbeli alakulását, valamint a több dózis után fellépő savó- és fellángolási hatásokat. A szimulációk alátámasztották a 10 mg/nap adag kiválasztását 2 és < 12 éves gyermekeknél .

A dózist egy korábbi modellezés alapján választották, amelyet egy gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálat is megerősített, amely megállapította, hogy a bilasztin 10 mg-os adagja 2 és < 12 éves gyermekeknél a felnőttek 20 mg-os adagjával egyenértékű szisztémás expozíciót biztosít . A vizsgálatba 2-11 éves fiúkat és lányokat vontak be, akiknek a kórtörténetében allergiás rhinoconjunctivitis vagy CU volt dokumentálva, és a vizsgálatba való belépéskor klinikai tünetekkel rendelkeztek; a szűrést követően 509 alany került randomizálásra. A 10 mg bilasztin 10 mg-os diszpergálódó tablettát (n = 260) vagy placebót (n = 249) 12 héten keresztül naponta egyszer, reggel, éhgyomri körülmények között adták. Az elsődleges elemzési változó az egyes kezelési csoportokban azon gyermekek aránya volt, akiknél a vizsgálat időtartama alatt nem fordult elő kezeléssel járó mellékhatás (TEAE). A másodlagos változók között szerepelt az álmosság/szedáció értékelése a Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) segítségével. A kezelési csoportok között nem találtak statisztikailag szignifikáns különbségeket a TEAE-k vagy a kapcsolódó TEAE-k előfordulása tekintetében a populáció egészében vagy az életkori alcsoportok szerint. A kapcsolódó TEAE-k többsége enyhe vagy közepes intenzitású volt. A szomnolencia/szedáció PSQ-pontszámai a kiindulási értéktől a 12. hétig enyhén csökkentek mind a 10 mg bilasztin, mind a placebo csoportban (2. ábra). A csoportok közötti különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak sem az összpontszám, sem az egyes területek pontszámai tekintetében .

A nem szedáló profil jelentősége a gyermekek számára

A túlzott nappali álmosság (EDS) és a hozzá kapcsolódó tanulási, figyelem/hiperaktivitás és magatartási problémák egy 1500 gyermekből álló általános populációs mintában elsősorban a kísérő betegségek, köztük az allergia megnyilvánulásának bizonyultak, és nem csak az objektív rossz alvás következményének . Az allergia tünetei valóban káros hatással lehetnek a kognitív funkciókra . A csalánkiütés kezelése, ahogyan azt a jelenlegi irányelvek ajánlják, a tünetek hosszú távú ellenőrzésére és a beteg jólétére irányul . A gyermekek esetében ez azt jelenti, hogy segíteni kell őket abban, hogy kényelmesen aludjanak, és hogy elkerüljék a betegség okozta stresszt, amely veszélyeztetheti az iskolai teljesítményt és a magatartást.

Az urtikária kezelése önmagában nem zavarhatja a mindennapi életet és az iskolai teljesítményt. Ezért nagyon fontos, hogy a CU-t a tünetek folyamatos kontrolljáig kezeljék, és hogy ebben a korcsoportban nem szedáló antihisztamint használjanak. Az első generációs antihisztaminok nagymértékben szedáló hatásúak, és a második generációs gyógyszerek is kedvezőtlenül befolyásolhatják az éberséget és a figyelmet. A bilasztin nagyon kis mértékben képes álmosságot előidézni, amint azt a farmakológiai adatok sugallják, és mind a felnőtteken, mind a gyermekeken végzett klinikai vizsgálatok bizonyítják, ami ezt a gyógyszert megfelelő kezeléssé teszi az iskolába járó gyermekek számára .

A kezelés nem idézheti elő az álmosságot, mivel az jelentős káros hatással van a tanulásra, a hangulatra és az életminőségre . Ennek a kérdésnek a jelentőségét alaposan megvizsgálták egy olasz általános iskolás gyermekekből álló kohorszban. A komplex feladatban nyújtott teljesítményben jelentős romlást észleltek a délelőtt közepétől, az álmosság növekedésével egyidejűleg, és szignifikáns korrelációt találtak a szubjektív álmosság és a komplex teljesítmény között minden időpontban . Mint korábban említettük, Calhoun és munkatársai az EDS és a szülők által jelentett tanulási, figyelem/hiperaktivitási és magatartási problémák romlása közötti összefüggésről számoltak be egy 6-12 éves gyermekekből álló általános populációs mintában. A gyermekek 9 órás poliszomnogramot, átfogó neurokognitív vizsgálatot és szülői értékelő skálákat végeztek. Az eredmények azt sugallták, hogy az EDS rontotta a kisiskoláskorú gyermekek figyelmi képességét (pl. koncentráció, figyelem és figyelemelterelés) és aktivitási szintjét (pl. túlzott aktivitás), és ez a hatás elég nagy volt ahhoz, hogy a szülők észleljék és jelezzék. A tanulási problémákról azon szülők 57%-a számolt be, akiknek gyermeke EDS-ben szenvedett, ami arra utal, hogy minél álmosabbak voltak, annál nagyobb volt a tanulási nehézségek, a hiányos és rendezetlen iskolai munkák, az alacsony osztályzatok, valamint az olvasási, írási és számolási nehézségek kockázata. Ez összhangban volt a korábbi jelentésekkel .

A tanulási és figyelem/hiperaktivitási problémák mellett magatartási problémák (pl. ingerlékenység és agresszió) is társultak az EDS-hez .

Végezetül, mind a CU, mind annak kezelése álmosságot idézhetett elő, és ez a hatás zavarta a tanulást és a kognitív tevékenységeket. A felnőtteknél kapott adatok alapján a bilasztint engedélyezték a CU-ban szenvedő gyermekek hosszú ideig tartó kezelésére a tünetek kontrolljának elérése érdekében. A kiváló biztonsági profil azt sugallja, hogy kedvező hatással lehet az iskolai teljesítményre, a kognitív tevékenységekre és a magatartásra is a gyermekeknél.