Peu après avoir obtenu son diplôme d’études secondaires, Zano s’est installé à Hanover, en Pennsylvanie, et a décroché un emploi dans le développement de films et de projets télévisés pour une petite société de production. À cette époque, il est également producteur associé de Living Position, une émission télévisée spéciale pour la Journée mondiale du sida, animée par Lou Diamond Phillips. Alors qu’elle vendait des chaussures dans une boutique branchée de Los Angeles, une cliente est retournée à son bureau pour dire à ses supérieurs qu’elle venait de rencontrer un homme qui ferait une merveilleuse personnalité à l’antenne. Cette femme était une employée de MTV, ce qui a permis à Zano de devenir l’animateur de l’émission Movie House de MTV News. En 2003, il a décroché le rôle de Vince dans la sitcom What I Like About You de The WB, avec Amanda Bynes et Jennie Garth. Zano a fait sa première apparition dans la deuxième saison et est resté jusqu’à la quatrième et dernière saison, qui s’est terminée le 24 avril 2006. Par la suite, il est devenu animateur et producteur exécutif de son émission de téléréalité MTV Why Can’t I Be You ?.
L’année suivante, Zano est apparu aux côtés de Haylie Duff et Frankie Muniz dans la comédie romantique indépendante My Sexiest Year. Le film, qui a reçu des critiques mitigées, a été présenté en première mondiale au Festival international du film des Hamptons 2007. En 2008, il est apparu dans un second rôle face à Drake Bell dans la comédie pour adolescents College, produite par MGM. Zano est également apparu dans Beverly Hills Chihuahua et Joy Ride 2 : Dead Ahead plus tard cette année-là. En 2009, Zano a joué dans Destination finale, le quatrième volet de la série Destination finale. Il a également été invité à jouer dans la sitcom Cougar Town sur ABC, avec Courteney Cox. En 2010, il a tenu un rôle récurrent dans la série Melrose Place de The CW.
En 2011, il a commencé un rôle récurrent dans 2 Broke Girls en tant que Johnny, un graffeur qui flirte régulièrement avec Max (Kat Dennings). En 2011, il a également participé à la comédie romantique Scents and Sensibility dans le rôle de Brandon. En 2012, Zano a décroché un rôle récurrent dans une autre série de la CW, 90210, dans laquelle il jouait un milliardaire qui se lance dans les affaires avec Annie (Shenae Grimes). Le 27 novembre 2011, Zano a joué le rôle de David Morretti dans le film familial ABC sur le thème de Noël, Desperately Seeking Santa, aux côtés de Laura Vandervoort. À partir de décembre 2012, Zano a commencé un rôle récurrent dans la troisième saison de la sitcom Happy Endings d’ABC en tant que Pete, le nouvel intérêt amoureux de Penny.
En 2013, Zano est apparu dans Mom en tant que petit ami d’Anna Faris (personnage principal) pour deux épisodes.
En février 2014, Zano a signé pour jouer le rôle principal masculin dans le pilote de comédie de Liz Feldman et Ellen DeGeneres sur NBC, One Big Happy. La série est centrée sur Lizzy (jouée par Elisha Cuthbert), une lesbienne qui tombe enceinte au moment où son meilleur ami hétérosexuel Luke (le père de l’enfant), joué par Zano, rencontre et épouse l’amour de sa vie, Prudence. La série a été commandée en série le 9 mai 2014, et a débuté à la mi-saison début 2015. En 2015, Zano a joué le rôle d’Arthur, décrit comme ayant une carapace dure, née d’années d’expériences difficiles dans le monde extérieur que Dash a évité, dans la série Minority Report de la Fox, basée sur le film du même nom de Steven Spielberg en 2002.
En 2016, Zano a joué le rôle du Dr Nate Heywood/Citizen Steel, un historien dont le grand-père était le héros connu sous le nom de Commander Steel, membre de la Société de justice d’Amérique dans la série Legends of Tomorrow de The CW.