El preparado de hierbas DJT utilizado en este estudio fue preparado bajo GMP (Good Manufacturing Practices) y proporcionado por Sun Ten Pharmaceutical (Taiwán). El proyecto fue financiado en su totalidad por el CCMP para detectar la posible toxicidad o los efectos adversos de DJT. Aparte de proporcionar el lote de DJT, Sun Ten Pharmaceutical no participó en ningún otro patrocinio, diseño del estudio o seguimiento de los participantes.
Preparación de las hierbas
Todos los componentes herbales de DJT se prepararon en una gran caldera controlada por ordenador en la que se recogieron los aceites volátiles de valor terapéutico y se pulverizaron en una cámara de secado de alto vacío de dos pisos. Los ingredientes activos de las hierbas se transformaron en compuestos granulados cinco veces más concentrados que las hierbas crudas. Estos compuestos granulados se secaron al vacío a bajas temperaturas antes de ser sifoneados en una sala estéril separada donde se embotellaron, etiquetaron y sellaron. Para garantizar la calidad de los ingredientes activos de la DJT, se empleó la huella digital HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) para identificar las sustancias en el producto final. Se llevó a cabo un proceso de extracción exigido por la normativa CCMP, que implicaba el uso de agua para eliminar el AA-I de las raíces de Asarum heteropoides, una sustancia nefrotóxica contenida principalmente en las hojas y/o partes aéreas de las plantas . La Oficina de Análisis de Alimentos y Medicamentos del Departamento de Salud había llevado a cabo un método más sensible, la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS), antes del estudio actual, para garantizar que el AA-I estuviera en un nivel indetectable. Cada lote de DJT también se sometió a pruebas de E. coli, Salmonella (recuento de bacterias) y metales pesados.
Reclutamiento de sujetos
Este estudio de seguimiento prospectivo se coordinó desde la Universidad Nacional de Taiwán, mientras que los participantes se inscribieron a través de dos clínicas de investigación en el norte de Taiwán: Rama de Medicina China y Rama Yangming del Hospital de la Ciudad de Taipei. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional para la Medicina Tradicional China de Taiwán (JIRBTCM94-0426-01). Todos los participantes proporcionaron consentimientos firmados e informados antes de participar en el estudio.
Criterios de inclusión
Los participantes fueron reclutados a través de anuncios en periódicos y folletos publicados en clínicas y ferias de salud entre abril y octubre de 2005. El estado de la artrosis de rodilla se confirmó mediante radiografía (osteofitos de leves a moderados y/o estrechamiento del espacio articular). Los participantes calificados tenían al menos 18 años de edad con osteoartritis sintomática en al menos una rodilla y habían buscado ayuda médica en el período de dos semanas anterior al estudio. Los participantes no habían participado en ningún otro ensayo médico tres meses antes del estudio. Los participantes debían interrumpir el uso de cualquier medicación actual, incluyendo cualquier producto convencional o a base de hierbas para la artritis, al menos dos semanas antes de la selección inicial para el estudio.
Criterios de exclusión
Artritis reumatoide, inflamatoria o de cualquier otro tipo; artroscopia o inyecciones intraarticulares de corticosteroides/ácido hialurónico en el mes anterior; cualquier evidencia de disfunción renal o hepática definida por un nivel de al menos 1.5 veces el límite superior de referencia ; hipertensión no controlada; diabetes mellitus; o cualquier signo de cáncer.
Diseño y procedimiento del estudio
Todo el personal de enfermería que participó en el estudio asistió a una sesión de formación estandarizada para garantizar la coherencia y cumplir con los requisitos de BPC (Buenas Prácticas Clínicas) en el protocolo del estudio. La elegibilidad de los participantes se evaluó durante las dos primeras visitas a la clínica. Tras la visita inicial de cribado, los participantes entraron en una fase de rodaje para determinar los datos de referencia sobre sus síntomas y su calidad de vida; cada participante también se sometió a una evaluación de salud que incluía recuentos sanguíneos completos y pruebas de función bioquímica. Estos datos se recopilaron para garantizar los criterios de elegibilidad de cada participante y para descartar a los encuestados con un potencial mal cumplimiento. Tras la fase de rodaje, se proporcionó a cada participante una cantidad suficiente de DJT para iniciar el tratamiento a una dosis de 2,5 g dos veces al día.
Se programaron visitas posteriores al estudio para la primera, segunda y cuarta semanas, evaluándose en cada visita cualquier síntoma de la rodilla y los acontecimientos adversos. Al final del ensayo, los participantes fueron sometidos a un nuevo examen físico, que incluía análisis de sangre. Se contactó con los participantes por teléfono uno o dos días antes de cada visita para animarles a seguir cumpliendo. A lo largo del periodo de estudio, se realizaron recuentos de los envases sobrantes para controlar el cumplimiento de cada participante. El consumo de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de rescate también se registró en cada visita.
Eficacia/Tolerabilidad
Los parámetros de resultados primarios evaluados antes y durante la intervención de cuatro semanas fueron el dolor, la rigidez y las subescalas de funcionamiento físico, junto con la evaluación del dolor global mediante una «escala analógica visual» (EAV) de 100 mm del índice de osteoartritis de las Universidades Western Ontario y McMaster (WOMAC) . Adquirimos el formulario WOMAC en chino directamente del autor . También se evaluaron los cambios en la calidad de vida mediante el cuestionario de calidad de vida de la Organización Mundial de la Salud – versión breve de Taiwán (WHOQOL-BREF) . También se clasificó la constitución física de cada sujeto mediante un cuestionario de identificación de patrones, o «bian zheng» en la terminología médica china, basado en los criterios recomendados en Zhongyao Xinyao Linchuang Yanjiu Zhidao Yuanze (Directrices para la investigación clínica de nuevos medicamentos chinos) . El cuestionario constaba de las siguientes categorías: frecuencia del dolor, aversión al frío y flacidez de la zona lumbar y de las rodillas (cada una de las cuales se evaluó en términos de «ocasional o menos», «a menudo» o «tan frecuente como para interferir en el trabajo»), y duración de la rigidez («menos de una hora» o «más de una hora»).
El índice WOMAC es una medida del estado de salud multidimensional, específica de la enfermedad y autoadministrada. Sondea síntomas clínicamente importantes y relevantes para el paciente en las áreas de dolor, rigidez y función física en pacientes con osteoartritis de rodilla. El instrumento consta de 24 preguntas (cinco sobre el dolor, dos sobre la rigidez y 17 sobre el funcionamiento físico) y puede completarse en menos de cinco minutos. Se introdujeron ponderaciones para sumar los cinco ítems sobre el dolor como una puntuación de suma total que cuantifica predominantemente la gravedad del dolor de rodilla en las diferentes actividades diarias, realizándose el mismo proceso en la rigidez y el funcionamiento físico . La versión VAS del WOMAC es válida, fiable y suficientemente sensible para la detección de cambios clínicamente importantes en el estado de salud tras diversas intervenciones . La versión de Taiwán del WHOQOL-BREF comprende cuatro dominios (es decir, físico, psicológico, social y ambiental) que contienen 24 facetas, y dos ítems nacionales sobre la calidad de vida (QOL) global y la salud general , con puntuaciones más altas que indican una QOL superior.
Evaluación de seguridad
Se recogieron datos hematológicos y bioquímicos rutinarios al inicio y en la semana 4, incluyendo recuento sanguíneo completo y de plaquetas, niveles séricos de creatinina, BUN, AST, ALT, albúmina/globulina (A/G), ácido úrico y niveles de orina de N-acetil-β-D-glucosaminidasa y proteína de unión al retinol. Una enfermera de investigación también supervisó activamente cualquier acontecimiento adverso y registró cualquier signo, síntoma o sensación inesperada durante el período de estudio.
Análisis estadístico
Nuestro análisis se centró principalmente en los cambios en el constructo de tres dominios de la evaluación WOMAC (dolor, rigidez y función física) junto con las medidas WHOQOL. Los efectos del tratamiento se describieron como cambios de las diferencias medias entre los participantes entre las puntuaciones medidas durante cada visita en las semanas 1, 2 y 4 y en la línea de base. Se construyeron modelos de regresión lineal por separado para las variables de respuesta de las puntuaciones diferenciadas en las subescalas de dolor, rigidez y funcionamiento físico, la EAV-dolor y los dominios WHOQOL-BREF.
Las variables explicativas en el modelo de regresión final fueron el género, la edad, la gravedad basal de la artrosis, la interacción entre la edad y el género, el IMC (en kg/m2), la aversión al frío, la flacidez de la zona lumbar y las rodillas y el uso de fármacos de rescate AINE. Para examinar la mejora a lo largo de las 3 visitas, también se incluyeron en el modelo de regresión dos variables indicadoras para las visitas de las semanas 2 y 4. Los coeficientes de las dos variables indicadoras representan las diferencias entre el valor medio de las puntuaciones medidas para las visitas de las semanas 2 y 4 frente a las de la semana 1. Se asumió que los términos de error estaban correlacionados entre las tres mediciones repetidas en cada participante. Por último, también se examinó por separado cada uno de los ítems de la puntuación del WOMAC con el fin de identificar cualquier ítem del WOMAC sensible al tratamiento con DJT. Las estimaciones de los coeficientes y los errores estándar de las estimaciones en los modelos de regresión múltiple con términos de error correlacionados se obtuvieron utilizando la función de mínimos cuadrados generalizados del paquete nlme versión 3.1-60 en un software estadístico gratuito R versión 2.1.1 .