Originals
CARRA blev grundlagt i 2002 med det formål at forbedre behandlingen af børn med reumatiske sygdomme ved at fremme og gennemføre klinisk og translationel forskning af høj kvalitet. Siden grundlæggelsen er CARRA vokset til at omfatte 460 medlemmer i USA og Canada, herunder 257 pædiatriske reumatologer med tilstrækkelig fellowship-uddannelse til at kvalificere sig til certificering af henholdsvis American Board of Pediatrics eller Royal College of Physicians and Surgeons of Canada. I 2014 blev CARRA juridisk anerkendt i USA som en inkorporeret non-profit videnskabelig organisation under navnet “CARRA Inc.” .
Det oprindelige CARRA-register (nu omtalt som “CARRA Legacy Registry”) blev oprettet i 2009 gennem finansiering fra National Institutes of Health . Denne finansiering etablerede de organisatoriske, kliniske forsknings- og informatikrammer for et nationalt register på 60 steder og muliggjorde udviklingen af en multicenter prospektiv observationsundersøgelse af børn med en bred vifte af definerede reumatiske lidelser. I perioden fra 2010 til 2014 har CARRA Legacy Registry med succes indskrevet det største antal prospektivt fulgte pædiatriske reumatologiske patienter til dato: 9 587 deltagere, herunder 6 607 med JIA, 1 217 med cSLE og 688 med JDM. Data fra Legacy Registry blev analyseret og præsenteret i flere peer-reviewed publikationer .
For at skabe en skalerbar registerinfrastruktur til sikker dataindsamling og deling af forskningsdata kombinerede Legacy Registry etablerede mekanismer til web-baseret elektronisk dataindsamling med nye, innovative tilgange til datadeling . Legacy-registret støttede også et solidt uddannelsesinitiativ for stedets investigatorer og forskningskoordinatorer, hvilket bidrog til at skabe en infrastruktur for forskning på registerstederne og fremme en generel kultur med universel deltagelse i forskning.
Trods den åbenlyse succes for CARRA Legacy-registret var der begrænsninger på grund af dataindsamlingsprocedurerne. Legacy Registry-deltagerne repræsenterede en bekvemmelighedsprøve, og det var vanskeligt at vurdere dataenes generaliserbarhed. Der blev indsamlet et sparsomt sæt dataelementer for at demonstrere den nye infrastrukturs gennemførlighed, og der blev ikke medtaget detaljerede medicineringsoplysninger. På grund af begrænsede midler var indsamlingen af data fra opfølgningsbesøg hver 6. måned ikke systematisk. Derfor var det ikke muligt at foretage uvildige detaljerede analyser af medicinsikkerhed og -effektivitet.
Det er ikke desto mindre lykkedes med Legacy-registret at demonstrere CARRA-netværkets muligheder og infrastruktur til at registrere og indsamle longitudinelle data om et stort antal deltagere med pædiatriske reumatiske sygdomme. Dette dannede grundlaget for en egnet platform til at gennemføre en af USA’s Food and Drug Administration (FDA) godkendt lægemiddelovervågning efter markedsføring samt streng sammenlignende effektivitetsforskning. For at opfylde de nye opgaver og imødekomme nye finansieringskilder lukkede Legacy-registret for tilmelding og opfølgning i oktober 2014. Efterfølgende blev de første forsøgspersoner med JIA i juli 2015 indskrevet i det nye CARRA-register.
Mål
Det primære mål med CARRA-registret er prospektivt at indsamle data, der er væsentlige for at evaluere sikkerheden af terapeutiske midler hos børn, unge og unge voksne med reumatiske sygdomme, der opstår i barndommen. Konceptet med et sygdomsbaseret (snarere end lægemiddelbaseret) register til lægemiddelovervågning fik en vigtig indledende fremdrift i maj 2009, da FDA afholdt en offentlig workshop om udvikling af et konsolideret observationsregister for pædiatrisk reumatologi . I løbet af de efterfølgende år blev det i stigende grad erkendt af alle interessenter, at den historiske model med lægemiddelbaserede individuelle prospektive registre for hvert nyt terapeutisk middel var uholdbar og utilstrækkelig på grund af en række udfordringer . For det første skabte konkurrencen om tilmelding af forsøgspersoner mellem de enkelte lægemiddelbaserede registre vanskeligheder med at rekruttere et tilstrækkeligt antal sammenligningspatienter. For det andet gjorde dynamiske og komplekse medicineringshistorier det usandsynligt, at patienterne skulle tildeles et enkelt register. Desuden var stikprøvestørrelserne og varigheden af den langsgående opfølgning i de eksisterende lægemiddelbaserede registre generelt for små til at opdage ualmindelige, men vigtige hændelser.
CARRA-registret har flere sekundære mål, herunder dokumentation af patienternes kliniske forløb og lægemiddelbehandlingsmønstre over tid, evaluering af kliniske resultater (herunder patientrapporterede resultater), der er forbundet med brugen af terapeutiske midler, og evaluering af andre faktorer end lægemiddelbehandling, der er forbundet med specifikke sygdomsresultater. Tilføjelsen af målrettet indsamling af bioprøver til registerdataindsamlingen vil muliggøre translationelle undersøgelser af sygdomspatogenese og respons på behandling.
Kliniske steder
CARRA-registerstederne består af børne-reumatologiske praksis, som har mindst én aktiv børne-reumatolog, der er medlem af CARRA, og som er beliggende i hele USA og Canada.
Indmeldelsesprocedurer
Potentielle deltagere rekrutteres fra aktiverede kliniske steder i CARRA-registret. De overordnede inklusionskriterier for CARRA-registret er enkle: debut af reumatisk sygdom før 19-års alderen (16 år for JIA) og nuværende alder under 21 år. Ressourcemæssige begrænsninger begrænsede dog oprindeligt tilmeldingen til børn, der fik stillet diagnosen JIA. For at lette kohorteundersøgelser i registerdatabasen blev der desuden foretrukket tilmelding (via betalinger pr. patient til stederne) af børn, der for nylig var blevet diagnosticeret inden for de foregående seks måneder eller for nylig var blevet sat i behandling med methotrexat eller et biologisk middel. For nylig blev børn med systemisk JIA eller med en historie med arthritis i 5 eller flere kumulative led også fortrinsvis indskrevet. Indskrivning af børn med SLE begyndte i marts 2017, og indskrivning af børn med JDM og lokaliseret sklerodermi og systemisk sklerose forventes senere i 2017.
Registret blev godkendt af Duke University Institutional Review Board (IRB), og hvert deltagende sted opnåede lokal IRB-godkendelse. Fjorten steder anvender en reliant IRB-model, hvor deres lokale IRB har overladt revisionen til Duke IRB. Patienter, der kommer i betragtning, får samtykke til deltagelse af stedets investigatorer og forskningskoordinatorer på sædvanlig vis. Muligheden for elektronisk informeret samtykke ved hjælp af en interaktiv tablet-enhed vil blive indført i 2017. Registerdeltagerne accepterer at afgive patient/forældrerapporterede resultater ved hvert registerbesøg og at blive kontaktet pr. telefon, hvis de afbryder den almindelige medicinske behandling på et CARRA-registersted (f.eks. overgang til en voksen reumatologisk behandler). Tidligere indsamlede data fra tidligere deltagere i registret kan sammenkædes med data i det nye CARRA-register ved hjælp af det CARRA Legacy Registry-identifikationsnummer, der er oplyst af stedet. Deltagerne accepterer også en eventuel sammenkobling af deres data med eksterne datakilder (f.eks. kræftregistre) under beskyttelse af deres personlige identitet. CARRA-registret opretholder to databaser til disse formål: en database med et begrænset sæt forskningsdata, som autoriserede forskere har adgang til, og en anden, separat database med personlige identifikatorer og kontaktoplysninger, som kun kan ses af en samtykkende deltagers sted og “ærlig mægler”-personalet i det centrale callcenter for datakoordinering. Denne ordning giver en IRB-godkendt buffer mellem data til forskning og data til deltagerkontakt. Deltagerne har også mulighed for at give deres samtykke til fremtidig indsamling af biologiske prøver.
Dataindsamling
Data indsamles i forbindelse med rutinemæssig klinisk behandling, men kan i øjeblikket ikke uploades direkte fra en elektronisk patientjournal. CARRA betaler stederne for hvert besøg med gennemført dataindtastning, og de fleste steder har en forskningskoordinator ansat. Tabel 1 indeholder en liste over de baseline-data, der indsamles på tidspunktet for indskrivningen. De samme dataelementer indsamles eller opdateres ved efterfølgende opfølgningsbesøg, der finder sted ca. hver sjette måned som led i rutinemæssig klinisk praksis. Opfølgningsdata indsamles også ved påbegyndelse af behandling med methotrexat eller et biologisk middel, uanset om dette sker ved et rutinemæssigt 6-måneders opfølgningsbesøg eller ej. Der er betydelig overlapning mellem dataelementerne i det nuværende register og dataelementerne i Legacy-registret; i det nuværende register indsamles der imidlertid også laboratorieresultater, detaljerede oplysninger om medicinforbrug, yderligere kliniske vurderinger og flere patientrapporterede resultater. CARRA kan efter anmodning give potentielle samarbejdspartnere præcise oplysninger om dataelementer. Som det fremgår af tabel 1, kan flere afledte foranstaltninger, herunder American College of Rheumatology (ACR) Pediatric Response and Disease Flare , Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) og den foreløbige ACR-definition af inaktiv sygdom , alle bestemmes ud fra data, der indsamles ved hvert besøg i registret.
Ud over de kliniske standardmålinger og anamnese, der indsamles ved hver opfølgning, indsamler CARRA-registret systematisk data om sikkerhedshændelser, specielt alvorlige bivirkninger (SAE) og hændelser af særlig interesse (ESI). SAE’er defineres ved hjælp af de standardkriterier, der anvendes af FDA og andre . ESI’er er protokoldefinerede, præspecificerede hændelser af særlig interesse på grund af en mulig sammenhæng med nyere terapeutiske midler, men som måske ikke opfylder definitionen af en SAE. Eksempler på ESI’er omfatter optikusneuritis og tuberkulose. Data om sikkerhedshændelser indberettes, så snart de opdages af CARRA-registerets investigatorer på stedet, uanset hvor lang tid der er gået siden den sidste dataindtastning. Dataene indtastes ved hjælp af en standardformular, der indeholder detaljerede oplysninger om hændelsens indtræden, diagnostiske undersøgelser, hændelsens behandling og resultat samt nyere medicinering. MedDRA-koder tildeles alle SAE og ESI centralt i datakoordinationscentret af kliniske kodningseksperter. Der indhentes yderligere dokumentation af sikkerhedshændelser, f.eks. hospitalsudskrivningsresumeer eller patologirapporter, for at øge specificiteten og nøjagtigheden af eventuelle sjældne sikkerhedshændelser, der identificeres.
Patientrapporterede resultater
Der er en stigende anerkendelse af betydningen af patientrapporterede resultater (PRO’er) som værdifulde endepunkter for undersøgelser. Som det fremgår af tabel 1, indsamler CARRA-registret patient- og/eller forældre-proxy-sygdomsvurderinger samt relevante PROMIS®-målinger, såsom Pediatric Global Health (PGH-7) Measure (Pediatric Global Health (PGH-7) Measure). Elektronisk indsamling af PRO’er er blevet indledt på registerstederne i 2017 ved hjælp af tablet-enheder med mulighed for, at forskningsdeltagere også kan indsende PRO’er elektronisk mellem kliniske møder ved hjælp af deres egen mobile enhed i hjemmet.
Som medlemsorganisation i det PCORI-finansierede “Patients, Advocates and Rheumatology Teams Network for Research and Service” (PARTNERS) Consortium Patient-Powered Research Network , støtter CARRA-registret genkontakt med registerdeltagere med henblik på indsamling af nye og/eller opfølgende PRO’er. PARTNERS bruger også registerets informatikinfrastruktur til at huse PRO-data og tilknyttede fænotypiske data, der er bidraget fra andre PARTNERS-organisationer, og gør derved disse data tilgængelige for samtidig, fødereret søgning på tværs af alle bidragne datakilder.
Dataindtastning og validering
Det koordinerende center for registerdata er Duke Clinical Research Institute (DCRI). DCRI’s personale har uddannet alle kliniske steder i hensigtsmæssig praksis for dataindsamling i henhold til standardprocedurer. Data indtastes ved hjælp af en webbaseret grænseflade med programmeret validitets- og konsistenskontrol. Hvis der efterfølgende konstateres ufuldstændige eller unøjagtige data, sendes der anmodninger om dataafklaring til stederne, indtil problemerne er løst, og alle nødvendige data er komplette. For at sikre fuld overholdelse af FDA-reglerne om acceptabel brug af elektroniske journaler til kliniske forsøg (dvs. overholdelse af 21 CFR Part 11) opretholdes der detaljerede revisionsspor for alle relevante indtastninger eller efterfølgende revisioner af data.
Langtidsopfølgning
CARRA-registret har til hensigt at indsamle data i mindst 10 år for hver patient, der er tilmeldt. Deltagerne fortsætter med at bidrage med data på et CARRA-registersted, så længe de fortsat modtager behandling der. Hvis de tilmeldte patienter ophører med at blive behandlet på et registersted (f.eks. på grund af geografisk flytning eller ophør af pædiatrisk behandling), overføres deres efterfølgende opfølgning til et centraliseret callcenter for registret i DCRI for at maksimere muligheden for at opretholde langvarig kontakt og langsigtet dataindsamling for hver deltager. Telefonopkaldscentret kontakter hver enkelt deltager individuelt og fortsætter med at indsamle patientrapporterede data om medicinforbrug, sygdomsaktivitet, PRO’er og sikkerhedshændelser. Denne fremgangsmåde har været en succes i andre store langsigtede observationsundersøgelser, der er udført af DCRI.
Farmakoovervågningsundersøgelser
CARRA Inc. har som sponsor for CARRA-registret indgået aftaler med lægemiddelvirksomheder om at samle kliniske datasæt, der er i stand til at påvise sikkerhedssignaler fra farmakoovervågning og samtidig opfylde forpligtelser og krav efter markedsføringen over for tilsynsmyndigheder, såsom FDA. I øjeblikket har CARRA aktive aftaler om undersøgelse af sikkerheden ved canakinumab (Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz) hos børn med systemisk JIA og tocilizumab (Roche Pharmaceuticals, Basel, Schweiz) hos børn med JIA med polyartikulært forløb. CARRA bevarer ejendomsretten til alle registerdata samt fuld videnskabelig uafhængighed og retten til at offentliggøre data.
Underundersøgelser
Et af de grundlæggende principper for CARRA-registret har været muligheden for nemt at tilføje nye, modulære underundersøgelser i lag på den eksisterende registerinfrastruktur. Med finansiering fra NIAMS/NIH blev flere sygdomsspecifikke konsensusbehandlingsplaner (CTP’er) udviklet, standardiseret og offentliggjort samtidig med oprettelsen af CARRA Legacy Registry . Efter succesen med den af Arthritis Foundation finansierede pilotundersøgelse af de systemiske JIA CTP’er blev der opnået finansiering fra Genentech til at gennemføre en fuldskalaundersøgelse med titlen “First-line Options for Systemic JIA Treatment (FROST)”, og indskrivningen begyndte i 2016. En tilsvarende udformet undersøgelse af de polyartikulære JIA CTP’er med titlen “Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA)” og finansieret af PCORI er i øjeblikket i gang med at rekruttere deltagere. Der er uafhængigt finansieret indsamling af ledsagende bioprøver til translationelle undersøgelser for begge undersøgelser: STOP-JIA af Arthritis Foundation og CARRA, og FROST af Systemic JIA Foundation. Ud over de CTP-baserede undersøgelser er en modulær undersøgelse med henblik på at afprøve returnering af forskningsresultater til patienterne afsluttet (NIH/NLM), og en ny undersøgelse til validering af PRO’er blandt børn med JIA og SLE i barndommen (NIH/NIAMS) er i gang. Disse undersøgelser er de første af mange sådanne modulære observationelle delundersøgelser, der forventes gennemført i CARRA-registret.
Interventionelle undersøgelser
Interventionelle undersøgelser, der udnytter CARRA-registrets infrastruktur og anvender CARRA-registret til dataindsamling, er under udvikling. Både forklarende/effektivitetsundersøgelser (f.eks. placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg) og pragmatiske/effektivitetsundersøgelser (f.eks. stor klyngerandomiseret undersøgelse af to behandlingsstandarder) kan inddrages. Ud over de effektivitetsgevinster, som registerinfrastrukturen giver, er der andre potentielle fordele ved at gennemføre interventionsundersøgelser af en delmængde af de patienter, der er indskrevet i registret. Sygdomsforløbet og resultaterne for patienter, der opfylder interventionelle undersøgelsers inklusionskriterier, men som ikke er indskrevet i delundersøgelsen, kan observeres i registret og dermed give indsigt i den eksterne validitet og generaliserbarhed af resultaterne af interventionsundersøgelsen. Desuden vil forsøgspersoner fra interventionsundersøgelser forblive i registret efter undersøgelsens afslutning, hvilket i høj grad vil bidrage til vurderingen af de langsigtede virkninger af interventionen.
Indsamling af bioprøver
Bioprøver vil i første omgang blive indsamlet fra patienter, der er indskrevet i finansierede delundersøgelser for at undersøge specifikke translationelle undersøgelsesmål; plasma, serum, fuldblod og RNA indsamles i øjeblikket til STOP-JIA- og FROST CTP-undersøgelserne. Fremtidige mål omfatter indsamling af biologiske prøver fra alle registerdeltagere og oprettelse af et CARRA-biorepositorium for at gøre prøverne tilgængelige for investigatorer.
Datadeling
CARRA-registret anvender en datainfrastruktur, der giver hvert deltagende sted fuld adgang til alle de data, som dets investigatorer bidrager med til netværket, samt mulighed for hver enkelt investigator i registret for at udføre afidentificerede, samlede forespørgsler på data, der opbevares på tværs af alle netværkssteder. Desuden gives dataadgang på en differentieret måde, der gør det muligt for autoriserede investigatorer at søge efter resultater på tværs af flere CARRA-undersøgelser og datakilder over tid, samtidig med at patientidentifikatorer filtreres i henhold til investigatorens tilladelser. Specifikke forespørgsler kan returnere omfattende, longitudinale data om enkeltpersoner, der deltager i forskellige undersøgelser.
CARRA har formuleret standardiserede politikker for deling af data og biospecimen (https://carragroup.org/policies_templates) og lanceret en onlineplatform, hvor investigatorer kan ansøge om og følge udviklingen i deres anmodninger om deling af data og biospecimen. De eksisterende politikker for datadeling er udformet med henblik på bred adgang til data, samtidig med at de indeholder formelle mekanismer, der tilskynder til samarbejde snarere end konkurrence mellem investigatorer, sikrer muligheder og retfærdig behandling for erfarne investigatorer, yngre fakulteter og stipendiater til at forfølge deres forskningsinteresser og prioriterer dataadgang for aktive bidragydere til registret, uanset stedets størrelse. Adgang til data og biologiske prøver er ikke begrænset til CARRA-registersteder.
Finansiel støtte
CARRA-registret ejes og støttes af CARRA Inc. Arthritis Foundation støtter CARRA Inc. økonomisk, herunder betydelige midler til driften af CARRA-registret. CARRA Inc. modtager midler fra lægemiddelvirksomheder til gengæld for adgang til foruddefinerede sæt af sikkerhedsovervågningsdata efter markedsføring. Uafhængig finansiering af andre undersøgelser og delundersøgelser i registret bidrager til at dække de generelle infrastrukturomkostninger for registret.
Ledelse
CARRA-registret overvåges af et forretningsudvalg (formand, næstformand, videnskabelig direktør, CARRA Manager of Research Operations og DCRI-projektleder), som modtager løntilskud fra CARRA. For at udvikle ekspertise inden for registrets operationelle og videnskabelige aspekter og lette efterfølgeplanlægning sponsorerer CARRA etårige forskningspraktikophold i registret for børnerheumatologer, der har afsluttet deres kliniske uddannelse.