Extracelulární matrix je síť molekul, které slouží především k podpoře buněk a tkání v těle. Je velkou součástí pojivové tkáně a dělí se na intersticiální matrix a bazální membránu. Intersticiální matrix je tvořena různými molekulami ECM a buňkami volně se prolínajícími, zatímco bazální membrána se skládá z listů molekul ECM. Molekuly ECM jsou většinou tvořeny různými proteiny, proteoglykany a hyaluronanem. Buňky přítomné v pojivové tkáni vylučují molekuly ECM a exprimují receptory pro připojení k nim, které pomáhají podporovat a umožňují růst a proliferaci. Molekuly ECM jsou také zvláště důležité při vývoji, migraci buněk, homeostáze tkání a dokonce i při nádorové invazi.
Proteiny extracelulární matrix ve vývoji a nemoci
Bylo prokázáno, že extracelulární matrix (ECM) má zásadní význam při embryonálním vývoji a udržování tkání. Narušení některých proteinů ECM je ve skutečnosti škodlivé pro vývoj tkání a může vést k jejich smrti. Například mutace fibronektinu u myší jsou letální v důsledku vadného vývoje neurální trubice, srdce, cévní sítě a mimoembryonálních tkání. Myši s nulovým osteonektinem mají sníženou kostní remodelaci v důsledku nízkého počtu buněk osteoklastů a osteoblastů, což vede k osteopenii. Periostin-nulové myši vykazují subpopulaci MF20/myozin těžký řetězec pozitivních myocytů a α-hladký svalový aktin pozitivních buněk v mezenchymu srdečního polštáře; jde o populaci buněk, která není pozorována při normálním vývoji polštáře. A in vitro přidání purifikovaného periostinu vedlo ke snížení exprese myokardiálních markerů a také ke zvýšení markerů fibroblastů, což naznačuje, že periostin může hrát roli při podpoře diferenciace srdečních fibroblastů a zároveň bránit diferenciaci progenitorových buněk chlopně na kardiomyocyty a buňky hladkého svalstva.
Klinicky jsou některá onemocnění nebo poruchy spojeny nebo způsobeny změnou extracelulární matrix. Například Ehlers-Danlosovy syndromy popisují skupinu dědičných poruch spojených s pojivovými tkáněmi. Jedná se zejména o poruchu kolagenních bílkovin a souvisejících remodelačních enzymů, která má za následek křehkost kůže, vaziva, cév a vnitřních orgánů. Ačkoli je obecná příčina známa, kvůli heterogenitě mutací je obtížné zjistit přesnou molekulární příčinu, a tím i obtížné léčit. Osteogenesis imperfecta, známá také jako nemoc křehkých kostí, postihuje také pojivovou tkáň obvykle v důsledku defektů v tvorbě a organizaci kolagenu I. Osteogenesis imperfecta, známá také jako nemoc křehkých kostí, postihuje také vazivo. Marfanův syndrom je charakterizován mutacemi ve fibrilinu-1, které způsobují aberantní sestavení elastinových vláken a z toho vyplývající defekty aorty a srdečních chlopní. Kromě toho jsou změny v expresi a aktivitě matrixových metaloproteáz (MMP), rodiny enzymů, které degradují proteiny extracelulární matrix, a tím usnadňují remodelaci tkání, spojeny s chronickým srdečním selháním (CHF). U pacientů s CHF bylo pozorováno zejména zvýšení MMP-2, MMP-9, MMP-3 a MMP-13. Ačkoli se nejedná o přímou změnu proteinů extracelulární matrix tkání, MMP budou diktovat složení mikroprostředí ECM, což může ovlivnit mechanické vlastnosti, kontakt mezi buňkami a intracelulární signalizaci buněk v srdci.
Proteiny extracelulární matrix a mozek
Integriny jsou receptory na povrchu buněk, které jsou zodpovědné za rozpoznání ECM a následnou buněčnou odpověď. Jsou to heterodimerní receptory rozdělené na dvě funkční podjednotky α a β. Protože molekuly ECM mají různé chemické složení a vzájemně na sebe působí a vytvářejí specifické strukturní vzory, reagují integriny na navázanou ECM jako kombinace obou podjednotek na základě chemických i fyzikálních signálů.
Integriny jsou receptory na povrchu buněk, které jsou zodpovědné za rozpoznání ECM a následnou buněčnou odpověď. Jsou to heterodimerní receptory rozdělené na dvě funkční podjednotky α a β. Protože molekuly ECM mají různé chemické složení a vzájemně na sebe působí a vytvářejí specifické strukturní vzory, reagují integriny na navázanou ECM jako kombinace obou podjednotek na základě chemických i fyzikálních signálů. Během vývoje neurony exprimují velké množství integrinových receptorů, které pomáhají koordinovat úspěšné nervové sítě, ale v dospělém mozku se jejich počet snižuje. Vyvíjející se neurony proto mají schopnost růst na více různých ECM proteinech na základě přítomnosti charakteristických integrinových receptorů. Během růstu buněk se přední konec neuronu nazývá růstový kužel. Jedná se o améboidní strukturu s výrůstky filopodií, které reagují na extracelulární signály ve snaze dosáhnout cílové buňky a vytvořit synapsi. Růstové kužely neuronů mají velké množství integrinů, které mohou na základě reakce na faktory prostředí způsobit buď růst axonu, nebo jeho inhibici. Když je růstový kužel vystaven gradientu chemických podnětů ve svém prostředí, filopodie vystupují jako odpověď na polymerizaci aktinu a jsou vystaveny různým koncentracím chemických podnětů v závislosti na umístění. Filopodia, která jsou vystavena vyšší koncentraci chemického vodítka, budou mít vyšší počet integrinových vazeb než ta, která jsou vystavena méně koncentrovaným vodítkům. Na základě sekundárních poslů se pak růstový kužel polarizuje v reakci na chemické narážky, což vede ke kontrakci buňky a depolymerizaci na zaostávajícím konci buňky. Pokud je tedy růstovému kuželu neuronu předložen protein ECM, který přitahuje neurony, integrin se na něj naváže a způsobí růst axonu směrem k vyšší koncentraci proteinu.
Během vývoje neurony exprimují velké množství integrinových receptorů, které pomáhají koordinovat úspěšné nervové sítě, ale v dospělém mozku se jejich počet snižuje. Vyvíjející se neurony proto mají schopnost růst na více různých bílkovinách ECM na základě přítomnosti charakteristických integrinových receptorů. Během růstu buněk se přední konec neuronu nazývá růstový kužel. Jedná se o améboidní strukturu s výrůstky filopodií, které reagují na extracelulární signály ve snaze dosáhnout cílové buňky a vytvořit synapsi. Růstové kužely neuronů mají velké množství integrinů, které mohou na základě reakce na faktory prostředí způsobit buď růst axonu, nebo jeho inhibici. Když je růstový kužel vystaven gradientu chemických podnětů ve svém prostředí, filopodie vystupují jako odpověď na polymerizaci aktinu a jsou vystaveny různým koncentracím chemických podnětů v závislosti na umístění. Filopodia, která jsou vystavena vyšší koncentraci chemického vodítka, budou mít vyšší počet integrinových vazeb než ta, která jsou vystavena méně koncentrovaným vodítkům. Na základě sekundárních poslů se pak růstový kužel polarizuje v reakci na chemické narážky, což vede ke kontrakci buňky a depolymerizaci na zaostávajícím konci buňky. Pokud je tedy růstovému kuželu neuronu předložen protein ECM, který přitahuje neurony, integráty se na něj navážou a způsobí růst axonu směrem k vyšší koncentraci proteinu. Proteiny ECM v mozku se skládají převážně z kolagenu, lamininu, fibronektinu, vitronektinu a tenascinu.
Obr. 1 Proteiny ECM přítomné v mozku s integrinovými receptory, postiženými typy neuronů a vyvolanými funkcemi.
.