I midten af 1990’erne gennemførte Beutler i samarbejde med Jack Sipe, en neurolog ved Scripps, flere kliniske forsøg for at undersøge nytten af cladribine i forbindelse med multipel sklerose, baseret på lægemidlets immunosuppressive virkninger. Sipes indsigt i MS og Beutlers interesse for MS, fordi hans søster havde sygdommen, førte til et meget produktivt samarbejde:17 Ortho-Clinical, et datterselskab af J&J, indgav en NDA for cladribine til MS i 1997, men trak den tilbage i slutningen af 1990’erne, efter at drøftelser med FDA viste, at der ville være behov for flere kliniske data.
Ivax erhvervede rettighederne til oral indgift af cladribine til behandling af MS fra Scripps i 2000 og indgik et partnerskab med Serono i 2002. Ivax blev overtaget af Teva i 2006, og Merck KGaA overtog kontrollen med Seronos lægemiddelvirksomhed i 2006.
Der blev udviklet en oral formulering af lægemidlet med cyclodextrin:16 og Ivax og Serono, og derefter Merck KGaA gennemførte flere kliniske undersøgelser. Merck KGaA indgav en ansøgning til Det Europæiske Lægemiddelagentur i 2009, som blev afvist i 2010, og en appel blev afvist i 2011:4-5 Ligeledes blev Merck KGaA’s NDA hos FDA afvist i 2011. Bekymringerne var, at der var opstået flere tilfælde af kræft, og at forholdet mellem fordele og skade ikke var klart for tilsynsmyndighederne. 54-55 Fiaskoerne med FDA og EMA var et slag for Merck KGaA og var en del af en række begivenheder, der førte til en reorganisering, afskedigelser og lukning af den schweiziske fabrik, hvor Serono var opstået. Flere kliniske MS-forsøg var dog stadig i gang på tidspunktet for afslagene, og Merck KGaA forpligtede sig til at afslutte dem. En metaanalyse af data fra de kliniske forsøg viste, at cladiribin ikke øgede risikoen for kræft ved de doser, der blev anvendt i de kliniske forsøg.
I 2015 meddelte Merck KGaA, at selskabet igen ville søge om godkendelse med data fra de afsluttede kliniske forsøg i hånden, og i 2016 accepterede EMA ansøgningen om godkendelse. Den 22. juni 2017 vedtog EMA’s Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) en positiv udtalelse og anbefalede udstedelse af en markedsføringstilladelse til behandling af recidiverende former af multipel sklerose.
Endlig blev det efter alle disse problemer godkendt i Europa i august 2017 til meget aktiv RRMS.
EffektivitetRediger
Cladribine er en effektiv behandling af recidiverende remitting MS med en reduktion af den årlige tilbagefaldsrate på 54,5 %. Disse virkninger kan opretholdes op til 4 år efter den første behandling, selv hvis der ikke gives yderligere doser. Cladribin anses således for at være en meget effektiv immunkonstitutionsbehandling ved MS. I lighed med alemtuzumab gives cladribin som to behandlinger med ca. et års mellemrum. Hvert forløb består af en dosis baseret på kropsvægt, givet over fem dage, i den første måned, efterfulgt af en anden dosering på yderligere 4-5 tabletter den følgende måned I denne periode og efter den sidste dosis overvåges patienterne for bivirkninger og tegn på tilbagefald.
SikkerhedRediger
Sammenlignet med alemtuzumab er cladribin forbundet med en lavere forekomst af alvorlig lymfopeni. Det ser også ud til at have en lavere rate af almindelige bivirkninger, især lette til moderate infektioner Da cladribin ikke er en rekombinant biologisk terapi, er det ikke forbundet med udvikling af antistoffer mod lægemidlet, hvilket kan reducere effektiviteten af fremtidige doser. I modsætning til alemtuzumab er cladribin heller ikke forbundet med sekundær autoimmunitet.
Dette skyldes sandsynligvis, at cladribin er mere selektivt rettet mod B-celler. I modsætning til alemtuzumab er cladribine ikke forbundet med en hurtig genopfyldning af den perifere B-cellepulje i blodet, som derefter ´overskyder´ det oprindelige antal med op til 30 %. I stedet repopulerer B-cellerne langsommere og når næsten op på et normalt samlet antal B-celler efter 1 år. Dette fænomen og det forholdsvis sparsomme antal T-celler, hvoraf nogle kan være vigtige for at regulere systemet mod andre autoimmune reaktioner, menes at forklare manglen på sekundær autoimmunitet.
Anvendelse i klinisk praksisRediger
Beslutningen om at starte cladribin ved MS afhænger af graden af sygdomsaktivitet (målt ved antallet af tilbagefald i det seneste år og T1 gadoliniumforstærkende læsioner på MRI), fiaskoen af tidligere sygdomsmodificerende behandlinger, de potentielle risici og fordele og patientens valg.
I Storbritannien anbefaler det nationale institut for klinisk ekspertise (NICE) cladribine til behandling af højaktiv RRMS hos voksne, hvis personerne har: “hurtigt udviklende svær recidiverende svær recidiverende-remitterende multipel sklerose, dvs. mindst 2 tilbagefald i det foregående år og mindst 1 T1 gadoliniumforstærkende læsion ved baseline-MRI” eller “recidiverende-remitterende multipel sklerose, der har reageret utilstrækkeligt på behandling med sygdomsmodificerende behandling, defineret som 1 tilbagefald i det foregående år og MRI-bevis for sygdomsaktivitet.”
Personer med MS har brug for rådgivning om de tilsigtede fordele ved cladribin med hensyn til at reducere risikoen for tilbagefald og sygdomsprogression i forhold til risikoen for bivirkninger såsom hovedpine, kvalme og lette til moderate infektioner. Kvinder i den fødedygtige alder har også brug for rådgivning om, at de ikke bør blive gravide, mens de tager cladribin, på grund af risikoen for skade på fosteret.
Cladribin, som det orale 10 mg-præparat Mavenclad, administreres som to tabletkure med ca. et års mellemrum. Hvert forløb består af fire til fem behandlingsdage i den første måned, efterfulgt af yderligere fire til fem behandlingsdage i den anden måned. Den anbefalede dosis af Mavenclad er 3,5 mg/kg over 2 år, givet i to behandlingskure på 1,75 mg/kg/år. Derfor afhænger antallet af tabletter, der indgives på hver behandlingsdag, af personens vægt.
Efter behandlingen overvåges personer med MS med regelmæssige blodprøver, hvor man specifikt ser på antallet af hvide blodlegemer og leverfunktionen. Patienterne skal følges regelmæssigt op af deres behandlende neurolog for at vurdere effektiviteten, og de skal kunne kontakte deres MS-tjeneste i tilfælde af bivirkninger eller tilbagefald.Efter de første to års aktiv behandling er det måske ikke nødvendigt at give yderligere behandling, da cladribin har vist sig at være effektivt i op til mindst fire år efter behandlingen. Hvis patienterne imidlertid ikke reagerer, omfatter mulighederne skift til andre meget effektive sygdomsmodificerende behandlinger såsom alemtuzumab, fingolimod eller natalizumab.