Ms. A er en 44-årig kvinde af europæisk afstamning, som deltog i vores genomiske undersøgelse med fokus på patienter med kroniske psykotiske symptomer, der ikke reagerede på ≥ 3 forsøg med antipsykotisk medicinering af tilstrækkelig dosis og varighed (dvs, behandlingsresistente psykotiske symptomer, TRS)29. De, der også svigter clozapinbehandling, beskrives som havende ultra-TRS30. Ms. A blev udvalgt til undersøgelse på grund af flere atypiske træk, herunder psykotiske symptomer fra barndommen og ultra-TRS. Alle undersøgelsesprocedurer blev godkendt af Komitéen for Beskyttelse af Menneskelige Forsøgspersoner ved Drexel University College of Medicine, og Ms. A gav skriftligt informeret samtykke. Protokollen gav mulighed for returnering af resultater og fornyet kontakt med forsøgspersonen. Alle aspekter af hendes deltagelse i denne undersøgelse blev drøftet med hendes behandlende psykiatere og patientadvokat.
Udviklingshistorie og psykiatrisk historie
Tabel 1 giver en detaljeret oversigt over vigtige livsbegivenheder, udvikling og sygdomsforløb (baseret på gennemgang af omfattende lægejournaler og interviews med hendes behandlingsteam og biologiske mor). Moderen var primiparous og i slutningen af teenageårene på leveringstidspunktet. Hun nægtede at have indtaget ethanol, nikotin eller ulovlige stoffer under graviditeten. Ms. A blev født til termin uden komplikationer.
Ms. A viste DD (f.eks. gå, tale milepæle), havde tilbagevendende alvorlige raserianfald, omfattende samtaler med “imaginære venner” og mulige auditive hallucinationer, der daterede sig til 5 års alderen. Udviklings- og adfærdsforstyrrelser blev mere og mere tydelige, da A begyndte i folkeskolen, hvilket resulterede i, at hun blev anbragt i plejefamilie og i specialundervisning. Fra hun var 9-12 år, boede hun på en statsstøttet institution for børn og unge. På denne institution blev hun beskrevet som let frustreret, hvilket førte til raserianfald og ofte til “regressioner på samme niveau som en 3-årig”. I journalen beskrives “bizarre fnisende anfald eller lyde som dyr” og syner af engle, som “sagde pæne ting til mig”. Hun udtrykte ofte tanker om at begå selvmord, udviste selvskadende adfærd med høj risiko og blev ofte fundet under sin seng, hvor hun lod som om hun var død.
Da den statsstøttede institution for børn/unge blev lukket, blev hun overført til plejefamilie og var i specialundervisningsklasser indtil hun var 18 år, da hun udgik af disse ydelser. Hun blev indlagt på en langvarig statslig psykiatrisk institution for voksne, hvor hun boede uafbrudt fra hun var 18-26 år. På grund af et statsligt mandat om nedskæring af institutionerne blev hun udskrevet til et kommunalt bosted, hvor hun boede fra hun var 26-34 år. I løbet af denne periode krævede hun 18 psykiatriske indlæggelser og blev til sidst genindlagt på et statshospital, hvor hun har boet uafbrudt fra 34-44 års alderen.
Medicinhistorik
Mor A fik første gang haloperidol (20 mg dagligt) i en alder af 7 år. Før hun var 18 år, var hun blevet behandlet med haloperidol, fluphenazin, thioridazin, thiothixen, trifluoperazin, chlorpromazin, mesoridazin og loxapin. Figur 1 opsummerer varigheden og doserne af de psykotrope lægemidler, der blev ordineret under forlængede indlæggelser som voksen: clozapin, tre andre atypiske antipsykotika, flere typiske antipsykotika; lithium; fire antikonvulsiva; fem antidepressiva; og flere anxiolytika. Clozapin blev iværksat i en alder af 35 år med stabile WBC- og ANC-målinger i ca. 3 år, men med ringe eller ingen klinisk fordel. I en alder af 38 år blev clozapin afbrudt på grund af et pludseligt fald i det absolutte neutrofiltal (4,0 til 2,3/mm3), men det lykkedes at genstarte det i en alder af 41 år med minimal effekt. Polyfarmaci med stigende doser gav kun lidt klar klinisk fordel.
Ved hjælp af en hospitalsbaseret elektronisk apoteksjournal blev doseringen af hver psykiatrisk medicin pr. uge opgjort i tabeller. X-aksen er alder, hvor hvert år omfatter op til 52 tynde, ugentlige skiver. Y-aksen viser brede lægemiddelklasser, og de lodrette sektioner inden for hver klasse viser de specifikke lægemidler. Farven på hvert lodret snit viser forholdet mellem den ordinerede lægemiddelmængde og den “definerede daglige dosis”, der er fastsat af Verdenssundhedsorganisationen for hvert lægemiddel (fra meget lys til meget mørkerød med de to mørkeste farver, der viser et forhold >1 eller en overskridelse af den definerede daglige dosis). A har modtaget omfattende forsøg med: clozapin, tre andre atypiske antipsykotika og flere typiske antipsykotika (ifølge anamnese, kun chlorpromazin vist); lithium; fire antikonvulsiva; fem antidepressiva; og flere anxiolytika. Pil og stiplet linje angiver det omtrentlige tidspunkt for rekonceptualisering.
På tidligere medicinsk/kirurgisk baggrund
Diabetes mellitus type 2, hypertension, kronisk obstruktiv lungesygdom, afhængighedsødem, gastroøsofageal reflukssygdom, hypothyreose (i remission), kronisk forstoppelse, tidligere pleuraeffusion i højre lunge (løst), akut nyresvigt tilskrives vancomycin- og lithiumtoksicitet; operation for at korrigere strabismus.
Familiehistorie
Mors mormor blev diagnosticeret med skizofreni og begik selvmord.
Laboratorieundersøgelser
Computertomografi af hovedet uden kontrast i en alder af 41 år var ubemærket. Et unormalt EEG blev nævnt i hendes journalnotater, men der forelå ingen rapport. Som det fremgår af tabel 1, blev A’s kognitive funktion vurderet31 i alderen 6-14 år, og der blev dokumenteret ID med fuld skala IQ-scorer fra 65-75. Vi vurderede Ms. A’s kognitive funktion i en alder af 44 år med Wechsler Adult Intelligence Scale III32 og fandt en verbal IQ på 62, en præstations-IQ på 56 og en fuldskala-IQ på 61 (tabel S1). Disse værdier er i overensstemmelse med ID og synes nogenlunde stabile over tid.
Fysisk undersøgelse
Mrs. A blev undersøgt af en adfærdsneurolog (ML). Hun præsenterede sig som en overvægtig kvinde med glat lyst hår, bred mund, skæve tænder og maxillær prognathisme, og var afslappet klædt i løst tøj. Hun var samarbejdsvillig over for undersøgeren og var barnlig i adfærd og affekt. Hun var ihærdig omkring mad, sin appetit og mavelyd, og hun blev flere gange bekymret for, at hun måske ville gå glip af et måltid. Hun talte tydeligt uden dysartri og havde god øjenkontakt. Hun beskrev sit humør som “ret godt”. Hun stirrede lejlighedsvis; det var ikke klart, om det var adfærdsmæssigt, et fraværsanfald, eller om hun reagerede på interne stimuli. Hun benægtede auditive eller visuelle hallucinationer.
Hun scorede et 25/30-tal på Mini Mental Status Examination33. Hendes forsøg på at tegne en urskive viste mangelfuld planlægning og fejlplacerede hænder. Hun var i stand til at identificere 2/5 følelser korrekt på Penn Facial Emotion Recognition task34. Hendes sprog var flydende uden overfladisk dysleksi; hun udviste imidlertid konkretisering og manglende opmærksomhed på detaljer, da hun beskrev et almindeligt billede (et strandbillede).
Neurologisk undersøgelse var ubemærket bortset fra en let øget tone med forstærkning i håndleddene, raske symmetriske dybe senereflekser med stumt planterespons og let action tremor uden dysmetri ved finger-til-næse-testning. Hun havde en let bredbaseret gang, var ude af stand til at gå i tandem og havde svært ved at stå med fødderne tæt sammen.
Genetiske analyser
Genomisk DNA blev ekstraheret fra en perifer veneblodprøve, og genomdækkende SNP-genotyper blev opnået ved hjælp af Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) i henhold til standardprotokoller. CNV’er blev kaldt ved hjælp af PennCNVV35. Denne analyse af forskningsmæssig kvalitet identificerede en stor, højkonfidens one-copy-deletion på 15q11.2, et område, der er stærkt forbundet med risiko for flere neuroudviklingsforstyrrelser. Tilstedeværelsen af en klinisk betydningsfuld, sjælden patogen CNV blev bekræftet ved hjælp af et Agilent komparativt genomhybridiseringsarray af klinisk kvalitet i et CLIA-certificeret laboratorium (Allele Diagnostics, Spokane WA): en deletions-CNV på chr15:22,82-23,09 Mb (hg19-genombygning), også kendt som 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler) deletionssyndrom27,28. De kliniske træk, der blev fundet hos fru A, og som var i overensstemmelse med dem, der er rapporteret om Burnside-Butlers syndrom, omfattede forsinket psykomotorisk og sproglig udvikling, ID, unormal impulsiv adfærd (herunder pica), psykotiske symptomer og mulige kramper. Andre træk omfattede en historie med tilbagevendende infektioner i de øvre luftveje, strabismus og uregelmæssige tænder. CLIA-test fandt en yderligere variant af usikker betydning (698 kb deletion på 2q12.3 fra chr2:108.54-109.24 Mb, hg19), der indeholder seks proteinkodende gener (SULT1C4, GCC2 og LIMS1 udtrykkes i hjernen, mens SLC5A7, SULT1C3 og SULT1C2 ikke udtrykkes i hjernen). Ingen af disse gener er blevet associeret med nogen psykiatrisk lidelse i de seneste sjældne CNV- eller genomviddeassocieringsundersøgelser.
Klinisk forløb
Næsten inden Ms. A’s deltagelse i den genetiske undersøgelse begyndte hendes behandlingsteam en rekonceptualisering af hendes diagnose og behandling. Farmakologisk set var målet med behandlingen at fjerne unødvendig medicin, der kan have bidraget til adfærdsdysregulering eller akathisia (dvs. minimere benzodiazepiner og typiske antipsykotika). Hun syntes at have gavn af disse interventioner; hun kunne dog kun delvist deltage i adfærdsmæssige interventioner på grund af uopmærksomhed, obsessive tanker og begrænset kognitiv behandling. Hun fik et forsøg med et stimulerende middel, som blev godt tolereret og førte til forbedret opmærksomhed. På grund af gentagne præmenstruelle humørsymptomer blev hun sat på et oralt præventionsmiddel, som hun og personalet mente reducerede irritabilitet og angst.
Adfærdsmæssige interventioner var centreret om målene om at styrke adaptive færdigheder, håndtere frustration med gestaltterapeutiske teknikker og skabe et konsistent miljø (tilsyneladende mindre forstyrrelser i hendes daglige rutine førte ofte til selvmordstanker og klinisk forværring). Ms. A havde daglig kontakt med sin behandler for at etablere en terapeutisk alliance og styrke grundlæggende håndteringsstrategier. I betragtning af hendes betydelige angst for forandringer og afhængighed af 1:1-observation blev det vurderet, at den bedste strategi måske var at forklare patienten, at 1:1 ville være en langsigtet intervention, og at det var usandsynligt, at der ville ske ændringer i en lang periode. Terapien fokuserede på strategier til styrkelse af uafhængighed som f.eks. at søge støtte, verbalisere sine kampe og reflektere over positive og negative aspekter af sine daglige aktiviteter. Gradvis nedtrapning af 1:1 blev indledt (f.eks. deltagelse i en gruppe eller aktivitet uden 1:1-personale), efterfulgt af øget afstand fra 1:1-personale og siddende i dagrummet uden personale i gradvist stigende perioder. Selv om der fortsat var episoder med følelsesmæssige udbrud (f.eks. råben og hovedrysten, der førte til 1:1-observation og nødmedicinering), var disse episoder stærkt aftagende. På det tidspunkt, hvor dette skrives, deltog fru A regelmæssigt i rekreative gruppeudflugter, og udskrivelsen fra hospitalet var ved at blive planlagt.
Med fru A’s tilladelse blev behandlingsteamet informeret om 15q11.2 (BP1-BP2)-deletionen. Behandlingsteamet erklærede, at viden om den patogene sjældne CNV gav nyttig tidlig støtte til deres rekonceptualisering af Ms. A’s primære diagnose som mere gennemgribende DD og ID end primært psykose.