Agomelatin er en melatoninanalog, der er udviklet ud fra den antagelse, at en abnorm cirkadisk rytme kan bidrage til depression. Denne teori er dog fortsat ikke bevist. Læs om dets potentielle anvendelser og bivirkninger i dette indlæg.
Disclaimer: Agomelatin er ikke godkendt i USA. Udviklingen til det amerikanske marked blev indstillet i oktober 2011. Den største bekymring var, at virkningen ikke var blevet vist tilstrækkeligt. Dette lægemiddel blev godkendt i Europa i 2009 og i Australien i 2010, hvor det kun kan anvendes med en lægeordination. Drøft dine symptomer med din læge. Han eller hun vil diagnosticere og behandle dine helbredsproblemer.
Hvad er Agomelatin?
Overblik
Agomelatin (Valdoxan) blev udviklet som et atypisk antidepressivt middel på baggrund af, at unormale cirkadiske rytmer kan bidrage til depression. Denne teori kræver yderligere forsøg på mennesker for at blive tilstrækkeligt verificeret .
En stor gruppe af antidepressive lægemidler er selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er). I modsætning til SSRI’er aktiverer agomelatin sandsynligvis melatoninreceptorer (MT1 og MT2) og blokerer 5-HT2C-serotoninreceptoren .
Agomelatin er ikke godkendt til brug i USA.
Dette lægemiddel var under flere kliniske fase III-forsøg i USA. Indtil slutningen af 2011 var agomelatin opført som planlagt til indsendelse til Food Drug Administration (FDA). Udviklingen til det amerikanske marked blev imidlertid afbrudt og trukket tilbage i oktober 2011, da de seneste kliniske forsøgsresultater blev tilgængelige.
I øjeblikket er agomelatin godkendt i Den Europæiske Union til behandling af svær depression .
Virkningsmekanisme
Agomelatin aktiverer melatonergiske M1- og M2-receptorer og hæmmer serotonerge 5-HT2C-receptorer .
Selv om agomelatin molekylært set ligner melatonin, har det en længere halveringstid .
Halveringstiden for agomelatin er 2,3 timer, mens melatonin har en halveringstid på 50 minutter. Agomelatin kan også binde sig stærkere til melatoninreceptorer end melatonin .
Gennem blokering af 5-HT2C-receptorer på dopaminerge og noradrenerge veje kan agomelatin forhøje dopamin- og noradrenalinniveauet i hjernen (i den præfrontale cortex, men ikke i det limbiske system). Forskere antager, at dette kan forbedre humøret og give nootropisk kognitiv forbedring .
Forskere foreslår også, at agomelatin kan øge antallet af spontant aktive neuroner og udbrudsaktiviteten af dopaminerge neuroner i det ventrale tegmentale hjerneområde .
Forskning om depression & Andre sygdomme
Ifølge nogle teorier er depression forbundet med visse abnormiteter i det limbiske system (en del af hjernen, der er involveret i følelser og hukommelse) og cirkadiske rytmer. Forskere forsker i, hvordan følgende ændringer kan være forbundet med depression:
- HPA-akse dysfunktion, forhøjet CRH, forhøjet kortisol og “kortisolresistens” i hjernen .
- Usunde søvnvaner og problemer med den cirkadiane rytme, der kan få folk til at blive oppe senere og vågne senere .
- Hjernebetændelse, tarmbetændelse, “sygdomsadfærd” og tryptofan- og serotoninproduktion .
- Reduceret BDNF-niveau .
Der er imidlertid behov for yderligere undersøgelser af høj kvalitet for at fastslå, hvor gyldige disse hypoteser og potentielle biomarkører er. Ingen af dem er blevet bekræftet i store undersøgelser.
Potentielle anvendelser af agomelatin
Agomelatin er ikke godkendt i USA. Drøft dine symptomer med din læge, som bør anbefale godkendt medicinsk behandling af din tilstand.
Modstandssygdomme
Gennem stimulering af melatoninreceptorer antages agomelatin at resynkronisere den circadiane rytme med det ydre miljø. I dyreforsøg genoprettede agomelatin dysfunktionelle søvn/vågnecyklusser, repræsenteret ved en forbedret varighed af REM-søvn og langsombølgesøvn efter akut oral indgift.
I Europa er agomelatin indiceret til behandling af større depressive episoder hos voksne .
I mennesker tyder begrænset forskning på, at supplerende agomelatin også kan være nyttigt i behandlingen af akut bipolar depression .
En åben undersøgelse tyder på, at agomelatin som monoterapi kan forbedre sæsonbestemt affektiv lidelse (SAD). Der er dog stadig behov for større dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede forsøg for yderligere at definere den kliniske værdi af agomelatin til SAD .
Dertil kommer, at den nuværende dokumentation tyder på, at agomelatin alene måske ikke er effektivt som monoterapi til behandling af unipolar eller bipolar depression eller skizoaffektiv depression, sandsynligvis på grund af dets unikke virkningsmekanisme .
Angstforstyrrelser
Kliniske undersøgelser tyder på, at agomelatin kan anvendes som en supplerende behandling af depressionsrelaterede angstsymptomer. I kliniske forsøg viste agomelatin evnen til at forbedre angstsymptomer ved svær depression .
I henhold til begrænset klinisk forskning kan agomelatin også forbedre generaliserede angstlidelser (GAD) hos personer, der ikke har depression.
I en undersøgelse (dobbeltblindet randomiseret kontrolleret undersøgelse), der omfattede over 400 patienter i løbet af 12 uger, viste agomelatin sig at være lige så effektivt som escitalopram til at lindre angstsymptomer .
Et par andre forsøg havde positive resultater. Personer med GAD har dog ofte andre psykiatriske og medicinske sygdomme. Derfor bør fremtidige undersøgelser undersøge virkningerne af agomelatin på angst i den virkelige, generelle patientpopulation .
Fibromyalgi
Melatonin, serotonin og noradrenalin spiller en vigtig rolle i neuropatiske smertesygdomme. Agomelatin kan reducere neuropatiske smerter i fibromyalgi tilfælde, der tidligere ikke har reageret på medicinsk behandling, muligvis ved at blokere den serotonerge receptor 5-HT2C .
De eksisterende undersøgelser havde dog flere begrænsninger: små stikprøvestørrelser, kort varighed, manglende kontrolgrupper. Desuden har patienter med fibromyalgi en høj prævalens af depressive og angstlidelser. Derfor er det svært at skille fibromyalgi forbedringer fra agomelatin fra agomelatin på grund af dets antidepressive virkninger .
Udviduel forskning
Agomelatins virkninger på BDNF, neurotransmitterbalance, knogle- og muskelsundhed og inflammation er endnu ikke blevet fastlagt i store kliniske forsøg.
Derfor bør nedenstående undersøgelser være vejledende for yderligere forskning, men vi kan ikke drage nogen konklusioner om yderligere indikationer og/eller anvendelser af agomelatin på baggrund af dem.
Agomelatin bør kun anvendes under lægeligt tilsyn i lande, hvor det er blevet godkendt af det gældende tilsynsorgan.
Virkninger på BDNF
Videnskabsfolk mener, at hippocampal BDNF kan øge den synaptiske plasticitet, hvilket teoretisk set kan forbedre hjernens evne til at lære, lagre og få adgang til ny information .
Løbende forskning undersøger, om agomelatin øger BDNF-niveauet i hippocampus og derved forbedrer overlevelsen af eksisterende neuroner og synapser og væksten og produktionen af nyoprettede neuroner og synapser .
I henhold til en hypotese kan forhøjet BDNF hjælpe med at forhindre stressinduceret forringelse af visuel hukommelse og rumlig indlæring .
Nogle forskere mener, at agomelatin kan påvirke langsigtet adfærdsreaktion på stress for at afbøde symptomer på humørsygdomme og fysiologisk forbedre hjernens evne til at klare stressende situationer. Deres hypoteser forbliver ubevist .
Andre forskningsgrunde søger at afgøre, om agomelatin øger CREB (cAMP response element-binding protein), som formodes at forhindre den degenerative virkning af miljømæssige stressorer på hippocampus .
Virkninger på neurotransmitterfrigivelse
Gennem blokering af den serotonerge receptor 5-HT2C øger agomelatin sandsynligvis noradrenalin- og dopaminfrigivelse i den frontale cortex. Forskere mener, at dette kan øge motivationen om dagen og hjælpe med at bekæmpe de fysiske og mentale virkninger af humørforstyrrelser, selv om deres holdning fortsat er dårligt undersøgt .
Virkninger på knogler og muskler
Inflammatoriske cytokiner produceres af celler for at initiere lokaliseret inflammation og immunreaktioner og opretholde knoglebalancen .
Ukontrollerede mængder af inflammatoriske cytokiner kan forringe balancen mellem osteoblaster og osteoklaster aktivitet, som er involveret i knoglerestaurering og vedligeholdelse .
Høje mængder af IL-1β, IL-6 og TNF-α kan endda svække knoglerne; der forskes i sammenhængen mellem disse cytokiner og osteoporose, gigt, knogleerosion, brusknedbrydning og endda tandkødssygdomme .
Dertil kommer, at forskerne undersøger, om agomelatin reducerer niveauerne af de proinflammatoriske cytokiner TNF-α, IL-1β og IL-6 .
Gennem at undertrykke disse potentielt skadelige cytokiner ville agomelatin teoretisk set påvirke knoglesundheden. Imidlertid er virkningerne af agomelatin på knoglesundheden hos mennesker ukendt .
Nogle forskere stiller den hypotese, at agomelatin hæver både IGF-1- og væksthormonniveauerne ved at stimulere melatoninreceptorer, som regulerer hormonudskillelsen under søvn .
Et andet potentielt område for agomelatinforskning er dets virkninger på muskelstyrke. Gnavere behandlet med agomelatin viste en stigning i muskelstyrke og -tæthed, men kliniske data mangler helt .
Inflammation
Lipopolysaccharider (LPS) er et bakterielt giftstof. Det kan sive ud i blodbanen hos personer med øget gastrointestinal permeabilitet eller “leaky gut” (utæt tarm). Det er blevet sat i forbindelse med inflammation og metaboliske problemer som insulinresistens, fedme, diabetes og hjertesygdomme, selv om de fleste af disse forbindelser fortsat ikke er entydige .
I rotter reducerer agomelatin de inflammatoriske cytokiner IL-1beta og IL-6 induceret af LPS. I samme undersøgelse deaktiverede agomelatin NF-kB, et protein, der tænder for inflammatoriske reaktioner i immunsystemet .
Bivirkninger og farer ved agomelatin
Bivirkninger
De mulige bivirkninger af agomelatin omfatter :
- Angst
- Rygsmerter
- Konstipation
- Diarré
- Svimmelhed
- Døsighed
- Søvnløshed
- Overdreven svedtendens
- Fatgue
- Søvnløshed
- Migræne og hovedpine
- Nausea
Vigtigt, agomelatin kan øge leverenzymniveauet og kan skade leveren.
Under behandlingen bør transaminaserne overvåges regelmæssigt og behandlingen afbrydes, hvis transaminaserne overstiger tre gange den øvre grænse for normalen .
Risici
Leverskader
Læger bør udføre leverfunktionstest hos alle patienter, før behandlingen påbegyndes. Behandlingen bør ikke påbegyndes, hvis transaminaserne overstiger tre gange den øvre grænse for normal .
Der bør foretages yderligere enzymscreening efter 3, 6, 12 og 24 uger. Hvis doseringen øges, skal screeningsperioden genoptages. En afsluttende screening efter behandlingen anbefales også .
Brug af agomelatin bør stoppes, hvis leverenzymscreening viser en 3 x stigning af blodtransaminaser i blodet. Vær opmærksom på symptomer, der kan indikere potentielle leverskader, såsom mørk urin, lys afføring, gullig hud eller øjne, mavesmerter eller ny/forværret træthed .
Overdosering
Dataene om agomelatin-overdosering er begrænsede, men symptomer på en overdosering kan omfatte :
- Agitation
- Angst
- Svimmelhed
- Dårlighed
- Fatthed
- Malaise
- Spænding
- Spænding
I en rapport om et tilfælde fik en person en overdosis på 2.450 mg, men var i stand til at komme sig .
Risiko for selvmord
Som med alle antidepressiva er der en potentiel risiko for selvmord. Personer med høj risiko for selvmord bør overvåges nøje af deres læge .
Agomelatin Dosering
Agomelatin er ordineret (som Valdoxan) i 25 mg tabletter, der typisk tages en gang dagligt ved sengetid. Doseringen kan justeres til 50 mg (2 x 25 mg tabletter) taget ved sengetid, hvis agomelatinbehandlingen ikke har nogen effekt efter to uger .
Antidepressiv behandling med agomelatin varer typisk mindst seks måneder .
Agomelatin bør ikke ordineres til ældre mennesker (75+ år) .