Mennesker stoler på, at U.S. Food and Drug Administration (FDA) sikrer, at de lægemidler og biologiske produkter, de bruger, har vist sig at være sikre og effektive. Kliniske forsøg gennemføres for at påvise, at nye medicinske produkter giver en positiv balance mellem fordele og risici.
Hvad er endepunkter for kliniske forsøg?
Et klinisk forsøgs endepunkter måler resultaterne i forsøget. Når et forsøg evaluerer effektiviteten af et nyt medicinsk produkt eller en ny anvendelse af et godkendt produkt, kan investigatorerne vælge endepunkter, der direkte måler det kliniske resultat, som de ønsker at undersøge. Alternativt kan de vælge et endepunkt, der er en erstatning eller et “surrogat” for det resultat, de ønsker at undersøge:
- Kliniske resultater måler direkte, om folk i et forsøg føler sig bedre tilpas eller fungerer bedre, eller om de lever længere. Fordelen eller den sandsynlige fordel ved en behandling, målt ved kliniske resultater (f.eks. forbedring af symptomer), vurderes for at afgøre, om den opvejer eventuelle bivirkninger (f.eks. lægemiddelinduceret leverskade).
- Surrogate endpoints kan anvendes i stedet for kliniske resultater i nogle kliniske forsøg. F.eks. anvendes surrogatmål, når de kliniske resultater, som f.eks. slagtilfælde, kan tage meget lang tid at undersøge, eller i tilfælde, hvor den kliniske fordel ved at forbedre surrogatmålet, f.eks. kontrol af blodtrykket, er velkendt. De anvendes også i tilfælde, hvor det ville være uetisk at gennemføre en undersøgelse af et klinisk endepunkt. Før et surrogatende effektmål kan accepteres i stedet for et klinisk resultat, skal der samles omfattende dokumentation, herunder dokumentation fra epidemiologiske undersøgelser og kliniske forsøg. Normalt er der behov for kliniske forsøg for at vise, at man kan stole på, at surrogatmålet kan forudsige eller korrelere med en klinisk fordel i en brugssammenhæng. Surrogate endepunkter, der har gennemgået denne omfattende testning, kaldes validerede surrogate endepunkter, og disse accepteres af FDA som bevis for fordele. Mellem 2010 og 2012 godkendte FDA 45 % af de nye lægemidler på grundlag af et surrogatende effektmål. Nogle gange kan surrogate endpoints understøtte en fremskyndet godkendelse med mindre bevismæssig støtte, når de “med rimelig sandsynlighed kan forudsige en klinisk fordel”, som beskrevet nedenfor.
Hvorfor er surrogate endpoints vigtige for udviklingen af medicinske produkter?
Når et surrogate endpoint klart forudsiger en gavnlig effekt gennem passende undersøgelser, giver brugen af det generelt mulighed for mere effektive lægemiddeludviklingsprogrammer. F.eks. har mange kliniske forsøg med en række forskellige blodtrykssænkende lægemidler vist, at en reduktion af det systoliske blodtryk reducerer risikoen for slagtilfælde. Derfor kan måling af reduktionen af det surrogate endepunkt systolisk blodtryk erstatte det kliniske resultat af slagtilfælde, og kliniske forsøg, der er rettet mod reduktion af risikoen for slagtilfælde, kan gennemføres hurtigere i mindre populationer ved hjælp af dette validerede surrogate endepunkt.
Hvad er en biomarkør?
Nogle surrogate endepunkter er en lille underklasse af biomarkører. Mere generelt er en biomarkør en defineret egenskab, der måles objektivt som en indikator for normale biologiske processer, patologiske processer eller reaktioner på en eksponering eller intervention, herunder terapeutiske interventioner.1,2 I en lægemiddeludviklingssammenhæng kan biomarkører anvendes til flere forskellige formål, f.eks. til at identificere patienter til indskrivning til kliniske forsøg, overvåge sikkerheden ved en behandling eller finde ud af, om en behandling har den ønskede virkning på kroppen.
Der findes mange forskellige typer (f.eks, molekylære, histologiske, radiografiske eller fysiologiske karakteristika), klasser (f.eks. effektrespons, sikkerhed, diagnostik)1 og anvendelser af biomarkører (f.eks, berigelse, prædiktiv, prognostisk), herunder anvendelse som resultater for kliniske forsøg til støtte for godkendelser af lægemidler og biologiske lægemidler.
BEST Resource Taxonomy
Hvad er biomarkørkvalificering?
Mange biomarkører, der anvendes i dag, er blevet udviklet til brug i forbindelse med en specifik sygdom eller som en del af udviklingsprogrammet for et specifikt lægemiddel. Programmet for kvalificering af biomarkører blev oprettet for at støtte FDA’s arbejde med eksterne interessenter med henblik på at udvikle biomarkører, der hjælper i lægemiddeludviklingsprocessen. Gennem dette program kan udviklere af biomarkører anmode om en kvalificering af en biomarkør til brug i en bestemt sammenhæng i forbindelse med lægemiddeludvikling.
Hvad er forskellen mellem biomarkører og vurderinger af kliniske resultater?
Biomarkører bør ikke forveksles med vurderinger af kliniske resultater (COA’er), en parameter, der beskriver eller afspejler, hvordan en person føler eller fungerer, eller hvor længe personen lever. Selv om COA’er ofte anvendes til at afgøre, om et lægemiddel, der anvendes i et klinisk forsøg, giver en behandlingsfordel eller ej, måles COA’er i modsætning til biomarkører ved hjælp af en rapport, der genereres af en kliniker, en patient, en observatør uden for klinikken eller en præstationsbaseret vurdering. For yderligere oplysninger om COA’er har FDA udarbejdet et COA-kompendium, der opsummerer COA-oplysninger for mange forskellige sygdomme og tilstande.
Hvordan kan biomarkører anvendes som surrogatendepunkter?
Et surrogatendepunkt er et endepunkt for et klinisk forsøg, der anvendes som erstatning for en direkte måling af, hvordan en patient føler, fungerer eller overlever. Et surrogatende effektmål måler ikke i sig selv den kliniske fordel af primær interesse, men forventes snarere at forudsige denne kliniske fordel. Generelt bestemmes et surrogatmåls prædiktive karakter gennem evaluering af epidemiologisk, terapeutisk, patofysiologisk eller anden videnskabelig dokumentation.1,3 Surrogate endepunkter kan karakteriseres ved niveauet af klinisk validering:
- Kandidat surrogat endepunkt
- Sandsynligt sandsynligt surrogat endepunkt
- Valideret surrogat endepunkt
Kandidat surrogat endepunkter er stadig under evaluering med hensyn til deres evne til at forudsige klinisk fordel, mens validerede surrogat endepunkter understøttes af et klart mekanistisk rationale og kliniske data, der giver stærke beviser for, at en effekt på surrogat endepunktet forudsiger en specifik klinisk fordel. Med hensyn til rimeligt sandsynlige surrogatendepunkter henvises til næste afsnit.
Hvad er udfordringen ved at anvende nye biomarkører som rimeligt sandsynlige surrogatendepunkter i forbindelse med udvikling af medicinske produkter?
Sandsynligt sandsynlige surrogatendepunkter understøttes af et stærkt mekanistisk og/eller epidemiologisk rationale, men mængden af tilgængelige kliniske data er ikke tilstrækkelig til at vise, at de er et valideret surrogatendepunkt. Rimeligt sandsynlige surrogatende effektmål kan anvendes til at støtte FDA’s program for fremskyndet godkendelse, som har til formål at give patienter med alvorlige sygdomme hurtigere adgang til lovende terapier.
I forbindelse med markedsføringen er der blevet indsamlet yderligere data for at fastslå, om det rimeligt sandsynlige surrogatendepunkt faktisk forudsiger den kliniske fordel1,1,2 Denne fremgangsmåde understreger betydningen af fortsat evaluering i fasen efter markedsføringen, når produkter godkendes på grundlag af rimeligt sandsynlige surrogatendepunkter, der ikke er blevet valideret. Det understreger også behovet for nøje at evaluere og undertiden revurdere surrogate endepunkter klinisk på baggrund af den aktuelle videnskabelige forståelse.
Liste over surrogate endepunkter, der anvendes til traditionel og fremskyndet godkendelse
Surrogate endepunkter anvendes i kliniske forsøg, der indsendes til støtte for enten traditionel eller fremskyndet godkendelse af lægemidler og biologiske lægemidler. I henhold til afsnit 507 i Federal Food, Drug and Cosmetic Act, som ændret ved 21st Century Cures Act, skal FDA offentliggøre en liste over “surrogate endpoints, som har dannet grundlag for godkendelse eller licens (alt efter tilfældet) af et lægemiddel eller biologisk produkt”. FDA’s Surrogate Endpoint Table:
- Inkluderer surrogate endpoints, som sponsorer har anvendt som primære effektmål for kliniske forsøg med henblik på godkendelse af ansøgninger om nye lægemiddelansøgninger (NDA’er) eller biologiske licensansøgninger (BLA’er).
- Inkluderer surrogate endpoints, som agenturet forventer kunne være egnede til brug som et primært effektmål for kliniske forsøg med henblik på godkendelse af lægemidler eller biologiske produkter, selv om de endnu ikke er blevet anvendt til at understøtte en godkendt NDA eller en licenseret BLA.
- Det er hensigten at skabe større klarhed for lægemiddeludviklere og vil bidrage til at lette drøftelserne af potentielle surrogate endepunkter med FDA’s revisionsafdelinger, hvilket potentielt kan fremskynde udviklingen af lægemidler og biologiske lægemidler.
Tabel over surrogate endpoints, der har dannet grundlag for godkendelse eller licensering af lægemidler
Møde af type C til drøftelse af nye surrogate endpoints
Løbende drøftelser mellem FDA og sponsorer er en vigtig del af ethvert lægemiddeludviklingsprogram. For en ny biomarkør, der er beregnet som et surrogatendepunkt, giver en tidlig høring afdelingen mulighed for at give input og vejledning i begyndelsen af biomarkørudviklingsprocessen og for at samarbejde med sponsor i løbet af udviklingsforløbet.
Baseret på vores PDUFA VI Commitment letter.4 har vi til hensigt at anvende mødeprocessen af type C til at gå i dialog med sponsorer, der ønsker at anvende en biomarkør som surrogat endepunkt, som ikke tidligere er blevet anvendt som det primære grundlag for produktgodkendelse i den foreslåede anvendelseskontekst. Dette møde vil gælde for nye surrogate endepunkter til støtte for enten fremskyndet eller traditionel godkendelse.
Målet med dette møde er at drøfte gennemførligheden af surrogatet som et primært effektendepunkt, identificere eventuelle huller i viden og drøfte, hvordan disse huller kan afhjælpes. Afhængigt af det fremlagte bevisniveau kan resultatet af dette møde være, at sponsor skal foretage yderligere undersøgelser for at løse spørgsmål, som agenturet har rejst, før surrogatende effektmål kan anvendes som det primære grundlag for produktgodkendelse.
Dette møde forventes at finde sted, når sponsor har foreløbige kliniske undersøgelsesresultater, der viser, at den foreslåede biomarkør reagerer på lægemiddelkandidaten i doser, der synes at være generelt tolerable. For at kvalificere sig til denne høring skal anmodninger om dette type C-møde ledsages af den komplette mødebaggrundspakke.4
Se linket nedenfor for at få et resumé af de indholdsområder, som en sponsor kan overveje at medtage i mødebaggrundspakken, når de indsender deres anmodning om et type C-møde til FDA.
Overvejelser vedrørende drøftelse af et nyt surrogat endepunkt(er) ved en type C PDUFA-mødeanmodning (PDF-111KB)
Baggrundspakken skal være omfattende og formateret i overensstemmelse med retningslinjerne i FDA’s vejledning om PDUFA-møder.5