US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRACT: Autoimmun hepatitis (AIH) er en kronisk sygdom af ukendt årsag med vedvarende betændelse i leveren og potentiale for nekrose og progression til skrumpelever forbundet med den. AIH kan ramme enhver etnicitet, og den synes at forekomme hyppigere hos kvinder end hos mænd. Der er ikke én specifik udløser, der er forbundet med sygdommen. Standardbehandling af AIH er et kortikosteroid (prednison) alene eller i kombination med azathioprin. Der findes også alternative behandlingsformer for patienter, som ikke reagerer optimalt på standardbehandlingsmulighederne. Der bør iværksættes et immunosuppressivt middel så hurtigt som muligt efter diagnosen for at forhindre yderligere progression af sygdommen. Patienter, der ikke reagerer på standardbehandlingen eller de alternative behandlingsformer, kan udvikle en leverlidelse i slutstadiet, der kræver levertransplantation.
Autoimmun hepatitis (AIH) blev første gang rapporteret i 1950 af den svenske læge Jan Waldenström og defineres som en uløseligt opstået betændelse i leveren af ukendt årsag.1,2 Miljømæssige udløsende faktorer, svigt i immunsystemet og genetik kan fremkalde et T-celle-medieret immunangreb på leverantigener, hvilket fører til udvikling af AIH.2 Mens AIH er blevet set i alle aldre og etniske grupper, synes den at ramme kvinder hyppigere end mænd. AIH bør overvejes i differentialdiagnosen hos en patient, der præsenterer sig med unormale serumglobuliner, et eller flere karakteristiske autoantistoffer og forhøjelser i aminotransferaser, så længe andre årsager til hepatitis ikke kan udelukkes.2
Baggrund
Der er to kendte typer AIH: type 1 (AIH-1), der er positiv for antinukleære antistoffer (ANA) og/eller anti-smooth muscle antibody (ASMA), og type 2 (AIH-2), der er positiv for anti-liver/kidney microsomal type 1-antistof (anti-LKM-1) eller for anti-liver cytosol type 1-antistof (anti-LC-1).1 CDC rapporterer ikke epidemiologiske data for prævalensen af AIH i USA. For at forebygge og kontrollere hepatitis C-virus (HCV)-infektion og HCV-relaterede kroniske sygdomme anbefaler CDC imidlertid en engangs HCV-test for personer født mellem 1945 og 1965.3 AIH kan eksistere sammen med andre leversygdomme og kan udløses af visse virusinfektioner eller farmakologiske midler.4
Den nuværende standardbehandling af AIH er brugen af prednison alene eller i kombination med azathioprin for at forbedre symptomer og manifestationer af leverbetændelse og for at reducere progressionen af leverfibrose.5 På det seneste har der været megen diskussion om brugen af alternative behandlinger i AIH-patientpopulationen, ikke kun på grund af de systemiske bivirkninger ved brugen af prednison, men også på grund af behandlingssvigt, ufuldstændigt respons og lægemiddelforgiftninger, som patienterne har oplevet. Disse alternative behandlinger omfatter mycophenolatmofetil (MMF), tacrolimus, cyclosporin, budesonid og allopurinol.5 Rituximab, infliximab og cyclophosphamid er blevet undersøgt, men der findes begrænsede data til støtte for deres anvendelse ved AIH.5 Nyere litteratur vedrørende den kliniske betydning af disse alternative midler vil blive diskuteret.
Klinisk præsentation
AIH blev oprindeligt beskrevet hos unge kvinder, og selv om kvinder stadig udgør størstedelen af tilfældene, er det nu velkendt, at tilstanden kan forekomme i alle aldre, hos begge køn og i alle etniske grupper.1-5 Der er dog blevet rapporteret et generelt bimodalt aldersmønster ved præsentation, et højdepunkt i barndommen og teenageårene og et andet i den midaldrende alder mellem fjerde og sjette årti af livet. Nyere undersøgelser har imidlertid vist, at et stigende antal AIH-patienter også diagnosticeres i højere aldre.6 Den kliniske præsentation af AIH varierer fra ingen symptomer til alvorlig akut hepatitis og endog fulminant leversvigt. Ca. 34 % til 45 % af patienterne har ingen symptomer, og ca. 70 % bliver symptomatiske og skal derfor overvåges.2 Derudover præsenterer ca. 25 % til 34 % af patienterne sig med asymptomatiske abnormiteter i leverprøverne. Endvidere kan 40 % af patienterne præsentere sig med et akut udbrud, hvor immunoglobulin G (IgG)-niveauerne er normale, og ANA ikke påvises; præsentationen af alvorligt fulminant leversvigt er dog sjælden og synes at være mere almindelig i AIH-2.7
Den almindelige kliniske præsentation af AIH er karakteriseret ved et eller flere af følgende uspecifikke symptomer af varierende sværhedsgrad: træthed, generelt dårligt helbred, lette smerter i højre øvre kvadrant, sløvhed, utilpashed, utilpashed, anoreksi, vægttab, kvalme, pruritus, gulsot og artralgi, der involverer de små led; amenoré er også almindelig, mens makulopapulært hududslæt og uforklarlig feber er sjældne træk6 . Disse symptomer er uspecifikke og bidrager i sidste ende til, at diagnosen forsinkes. Kliniske manifestationer kan også variere alt efter etnicitet.
Af og til kan AIH forekomme under nogle særlige forhold, herunder under graviditet eller i den tidlige postpartumperiode, efter indgivelse af visse lægemidler, efter en virusinfektion, efter levertransplantation og undertiden i forbindelse med andre autoimmune eller immunmedierede sygdomme hos patienter eller deres førstegradsslægtninge.6
Diagnostik og behandling
Diagnostik: Et scoringssystem, der er udviklet af International Autoimmune Hepatitis Group, anvendes til at diagnosticere patienter med AIH. Patienten får en “sikker” eller “sandsynlig” diagnose på grundlag af visse kliniske, laboratoriemæssige og histologiske kriterier. Da der er tale om en autoimmun lidelse, anvendes tilstedeværelsen og niveauet af autoantistofekspression ved indirekte immunofluorescens, IgG-koncentrationen i serum, kompatible eller typiske histologiske træk og fravær af virale markører til at diagnosticere patienterne2 . Konventionelle autoantistoffer ved AIH vurderes også, såsom ANA, ASMA, anti-LKM-1 og anti-LC-1.2 Vigtige laboratoriemarkører, der anvendes til at vurdere leverfunktionen, såsom alanin- (ALT) eller aspartat- (AST) aminotransferase i serum, alkalisk fosfatase (AP), albumin, total- eller gammaglobulin, IgG og bilirubin (konjugeret og ukonjugeret) anvendes også til at diagnosticere AIH.2 En sikker eller sandsynlig diagnose bestemmes på baggrund af størrelsen af disse kliniske, laboratorie- og histologiske kriterier samt af patientspecifikke faktorer som f.eks. historie med alkoholpåvirkning, medicinhistorie og infektioner, der kan forårsage leverskade.2
Behandling: Patienter, der præsenterer sig med serum AST- eller ALT-niveauer >10 gange den øvre normalgrænse (UNL); mindst fem gange UNL sammen med serum gamma-globulinniveau mindst to gange UNL og/eller histologiske træk af overgangsnekrose eller multilobulær nekrose; og invaliderende symptomer, anses for at have betydelig sygdom og er berettiget til at blive indledt med immunosuppressiv behandling.2,8 Hos patienter med mild sygdom (dvs, de patienter, der ikke opfylder behandlingskriterierne), bør risikoen kontra fordelene ved behandling gennemgås, og patienten bør henvises til en læge.2,8 Asymptomatiske personer med minimal eller ingen sygdomsaktivitet eller inaktiv cirrose bør fortsat overvåges nøje i 3 til 6 måneder for tegn på sygdomsprogression, da der på nuværende tidspunkt kun er få data til støtte for brug af behandling hos disse patienter.2,8
Standardbehandling
Standardbehandlingen for AIH har været prednison, der er blevet administreret alene eller i kombination med azathioprin. Nærmere oplysninger om terapierne findes i TABEL 1.2 Induktionsbehandling med prednisondoser på 30 til 60 mg/dag eller op til 1 mg/kg/dag som monoterapi og en dosis på 30 mg/dag kombineret med azathioprin 50 mg (1-2 mg/kg/dag) er blevet anvendt hos patienter. Azathioprin kan ikke inducere remission, når det anvendes alene, men det giver mulighed for opretholdelse af remission i forbindelse med en reduceret dosis steroider.1 Azathioprin indføres hos disse patienter senere, således at et behandlingssvar på steroidmonoterapi først kan evalueres. Der skal udvises særlig forsigtighed over for patienter med komorbide tilstande, der kan opstå som følge af brugen af systemisk prednison (dvs. vertebral kompression, psykose, sprød diabetes, ukontrolleret hypertension). Et alternativt kortikosteroid, budesonid, med færre steroidspecifikke bivirkninger kan anvendes i kombination med azathioprin.5 Inden azathioprin iværksættes, skal der foretages en CBC før behandling for at sikre, at patienten ikke har en alvorlig cytopeni før behandling (under 2,5 × 109/L) eller et trombocytetal under 50 × 109/L.2 Patienterne bør også screenes for at sikre, at der ikke er nogen kendt fuldstændig mangel på thiopurinmethyltransferaseaktivitet, som kontraindicerer brugen af azathioprin.2 Ved remission bør prednison nedtrappes gradvist over en periode på 6 uger, idet laboratorieværdierne måles hver 3. uge under behandlingen og i 3 måneder efter ophør.2
Alternative midler
Der findes forskellige alternative midler til behandling af AIH (TABEL 1), herunder budesonid, cyclosporin, tacrolimus, MMF, den supplerende behandling allopurinol, infliximab, rituximab og ursodeoxycholsyre.9-18 Budesonid, et syntetisk steroid, kan anvendes som et alternativ til prednison. Sammenlignet med prednison har det en relativt sikker bivirkningsprofil, hvor hovedpine og luftvejsinfektion er de hyppigst forekommende.9 Kosmetiske ændringer som f.eks. måneansigt, akne og hirsutisme er blevet bemærket.8 Budesonid metaboliseres primært gennem hepatisk first-pass-metabolisme, så patienterne oplever ikke så mange af de systemiske bivirkninger, der ses ved brug af prednison. Denne metabolisme begrænser dog brugen hos cirrhotiske patienter på grund af risikoen for portal hypertension, som fører til dårlig metabolisme og risiko for systemisk toksicitet.
I en stor, prospektiv, multicenter fase II-undersøgelse blev 207 patienter randomiseret til budesonid 3 mg po tid eller prednison 40 mg/dag (med et aftagende forløb) plus azathioprin 1 til 2 mg/kg/dag.10 Komplet responsrate var signifikant højere i budesonidgruppen sammenlignet med prednisongruppen (84 % vs. 18 %; P < .0001), biokemisk remission var også bedre for budesonid (60 % vs. 39 %; P = .0012), og bivirkningerne efter 12 måneder var signifikant lavere i budesonidgruppen.10 Disse resultater viser, at budesonid er et relativt sikkert og effektivt alternativ til standardbehandlingen.
Cyclosporin, en calcineurinhæmmer og immunosuppressivt middel, virker på calciumafhængig signalering og hæmmer T-cellefunktionen via interleukin 2-(IL2)-genet. To casestudier med anvendelse af cyclosporin har vist responsrater på 79 % og 80 %.10 Doser varierede fra 2 til 5 mg/kg, men den lille stikprøvestørrelse berettiger til yderligere kliniske forsøg for at afgøre cyclosporins plads i behandlingen som en anden mulighed for dem, der ikke opnår remission med standardbehandling. Rapporterede bivirkninger omfattede hyperkaliæmi, hypertension, nyresvigt, hyperlipidæmi, gingival hyperplasi, hirsutisme, infektion og malignitet.11 Der er mange betydelige lægemiddel-interaktioner med cyclosporin, da det i høj grad metaboliseres af CYP3A4 og er et substrat for P-glykoprotein (Pgp). For at undgå enhver potentiel toksicitet er det vigtigt at gennemgå patientens medicinhistorie, inden behandlingen påbegyndes.
Tacrolimus, et makrolid-immunosuppressivt middel, virker ved at hæmme T-celleaktivering. Selv om der i øjeblikket ikke findes nogen kontrollerede forsøg om dets anvendelse til AIH-patienter, er resultaterne fra pilotundersøgelser opmuntrende, og yderligere undersøgelse i kliniske forsøg er berettiget for at kunne anbefale tacrolimus som et sikkert og effektivt middel.10 Bivirkninger, der er konstateret ved tacrolimus, er infektion, rysten, hypertension, unormal nyrefunktion, perifert ødem, alopeci, forstoppelse, diarré samt kvalme og opkastning.12 Tacrolimus metaboliseres af CYP3A4-vejen, og doseringsjusteringer vil være påkrævet hos patienter, der tager samtidig medicin, som er stærke hæmmere og induktorer af CYP3A4.
MMF er kendt for sin anvendelse som immunosuppressivt middel i forbindelse med organtransplantation. Det er et prodrug, der omdannes i leveren til den aktive metabolit mycophenolsyre. Det lille antal kliniske forsøg, der omfatter MMF hos patienter med AIH, begrænser dets anvendelse i en større patientpopulation.10,13 Der blev gennemført en retrospektiv, observationel undersøgelse i Storbritannien hos 20 patienter, der blev diagnosticeret med AIH fra januar 2000 til maj 2010.13 Nonresponders til steroidbehandling eller azathioprin blev indledt med MMF 500 mg to gange dagligt i 2 uger, og hvis dosis blev tolereret, blev den øget til 1 g to gange dagligt. Efter en opfølgningsperiode på 47 måneder var 14 af de 20 patienter stadig på MMF med biokemisk remission, herunder 4 ud af 5 patienter med cirrose. Patienterne skal informeres om de potentielle risici ved at tage MMF, herunder risikoen for infektion, udvikling af lymfom samt graviditetstab og medfødte misdannelser. Behovet for laboratorieovervågning hos patienterne under behandlingsforløbet bør også bemærkes.14 Kvinder i den reproduktive alder, der tager MMF, skal anvende to former for prævention i 4 uger før behandlingsstart, under hele behandlingsforløbet og i 6 uger efter ophør.14
Allopurinol, der mest er kendt for sin anvendelse til behandling af gigt, er et andet middel, der har vist succes i en specifik AIH-patientpopulation i kliniske forsøg. Ca. 10 % af patienterne med AIH reagerer ikke eller er intolerante over for thiopurinbehandling, hvilket kan føre til dannelse af den hepatotoksiske thiopurinmetabolit (6-methyl-mercaptopurin) i stedet for den aktive metabolit 6-thioguaninnukleotider (6-TGN’er).15 Samtidig brug af allopurinol og lavdosis azathioprin kan forhindre dannelsen af den toksiske metabolit. Et klinisk forsøg udført på VU University Medical Center i Amsterdam fra februar 2011 til oktober 2012 indledte denne kombination hos otte patienter med AIH.15 Patienterne blev skiftet til kombinationsbehandling med allopurinol 100 mg og lavdosis thiopurin (azathioprin 75-150 mg), fordi de viste manglende respons eller tab af respons på konventionelle thiopurindoser, efter at laboratorieværdierne viste forhøjede ALT-niveauer.15 Den kliniske fordel viste en vedvarende reduktion og normalisering af ALT-niveauerne hos syv af de otte patienter, og der blev ikke konstateret nogen større lægemiddelrelaterede bivirkninger. Patienter, der påbegynder allopurinol, bør dog informeres om lægemidlets potentielle bivirkninger og overvåges rutinemæssigt, mens de er i behandling. De mest almindelige virkninger omfatter diarré, kvalme, forhøjede leverenzymtests (AP og AST/ALT), akutte gigtanfald og hududslæt.16
Tre yderligere midler har vist sig at være lovende til behandling af patienter med AIH, der er vanskelige at behandle. Infliximab, et monoklonalt antistof mod antitumor necrosis factor-alpha, er blevet undersøgt. Der er forsigtighed med brugen af det, fordi det er forbundet med induktion af alvorlig de novo AIH hos nogle patienter, der er behandlet for andre sygdomme.1 Rituximab, et monoklonalt anti-B-celle antistof mod proteinet CD20, er også blevet anvendt til AIH-patienter. Både infliximab og rituximab udsætter patienterne for risiko for alvorlige komplikationer, så patienterne skal overvåges nøje under behandlingen (TABEL 1). Ursodeoxycholsyre er også blevet undersøgt, men dets effektivitet er endnu ikke blevet vist i AIH.1 Disse tre midler skal undersøges mere i AIH-populationen for at afgøre deres plads i behandlingen.
Immunosuppressiv behandling fortsættes hos AIH-patienter, indtil et behandlingsendepunkt er nået, f.eks. remission, behandlingssvigt, ufuldstændigt respons eller lægemiddelforgiftning. Patienterne overvåges omhyggeligt og rutinemæssigt for at sikre, at behandlingen virker, og for at gribe ind, når tegn på behandlingssvigt bliver kendt, for at undgå yderligere nedsættelse af leverfunktionen. Et tilfælde af AIH er i ægte remission, når symptomerne forsvinder; laboratorieprøver viser normale serumaminotransferaser, bilirubin- og gammaglobulinniveauer; og histologiske undersøgelser viser normalt levervæv eller inaktiv cirrose.2 Behandlingssvigt defineres som forværring af sygdommen på trods af overholdelse af medicinen, og patienterne kan udvikle gulsot, ascites eller hepatisk encephalopati. Et ufuldstændigt respons på behandlingen viser en vis eller ingen forbedring af de kliniske, laboratoriemæssige og histologiske træk på trods af overholdelse af medicinen, undertiden flere år efter, at behandlingen er afsluttet. I tilfælde af medicintoksicitet kan patienten opleve intolerable bivirkninger, og dosis skal reduceres langsomt.2 Ved ophør skal patienten fastholdes på et alternativt middel, der tolereres.2
Slutning
Fra de fremlagte oplysninger er det klart, at brugen af alternative terapier i AIH-patientpopulationen kan overvejes hos patienter, der ikke kan tolerere eller ikke har succes med standard prednisonregimxen. Behandlere har nu mulighed for at individualisere behandlingen for at tilpasse den til de terapeutiske behov hos specifikke AIH-patientpopulationer. Der er i øjeblikket begrænsede kliniske data til at anbefale brugen af cyclosporin, tacrolimus, MMF, allopurinol, infliximab og rituximab til en større patientpopulation. Med den øgede brug af disse alternative midler til behandling af AIH er der flere muligheder for at undgå behandlingssvigt, ufuldstændigt respons og lægemiddeltoksicitet i fremtiden.
1. Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, Diego Vergani D. Autoimmun hepatitis: en omfattende gennemgang. J Autoimmun. 2013;41;41:126-139.
2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosticering og behandling af autoimmun hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):1-31.
3. Smith BD, Morgan Rl, Beckett GA, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Anbefalinger til identifikation af kronisk hepatitis C-virusinfektion blandt personer født i perioden 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2012;61(RR-4):1-32.
4. Wolf DC. Autoimmun hepatitis: praktiske væsentlige oplysninger, baggrund, patofysiologi. Medscape. December 28, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/172356-overview#a3. Tilgået 18. januar 2016.
5. Manns MP, Taubert R. Behandling af autoimmun hepatitis. Clin Liver Dis. 2014;3(1):15-17.
6. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, et al. Review article: autoimmune hepatitis-current management and challenges. Ailment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887-913.
7. Makol A, Watt KD, Watt KD, Chowdhary VR. Auto-immun hepatitis: en gennemgang af den aktuelle diagnose og behandling. Hepat Res Treat. 2011;2011:390916.
8. Fialho A, Fialho A, Carey WD. Autoimmun hepatitis. Cleveland Clinic Center for Continuing Education; juli 2015. www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hepatology/chronic-autoimmune-hepatitis/#top. Tilgået den 25. januar 2016.
9. Entocort EC (budesonid) indlægsseddel. Södertälje, Sverige: AstraZeneca; 2009. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021324s008lbl.pdf. Tilgået den 26. januar 2016.
10. Floreani A, Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmun hepatitis: kontraster og sammenligninger hos børn og voksne – en omfattende gennemgang. J Autoimmun. 2013;46:7-16.
11. Sandimmune (cyclsporine) indlægsseddel. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; marts 2015. www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/sandimmune.pdf. www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/sandimmune.pdf. Tilgået 26. januar 2016.
12. Prograf (tacrolimus) indlægsseddel. North-brook, IL: Astellas Pharma US, Inc; maj 2015. www.astellas.us/docs/prograf.pdf. Tilgået den 26. januar 2016.
13. Jothimani D, Cramp ME, Cross TJ. Rolle af mycophenolat mofetil til behandling af autoimmun hepatitis – en observationsundersøgelse. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(3):221-225.
14. CellCept (mycophenolat mofetil) indlægsseddel. South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc; juli 2015. www.gene.com/download/pdf/cellcept_prescribing.pdf. www.gene.com/download/pdf/cellcept_prescribing.pdf. Tilgået den 26. januar 2016.
15. de Boer YS, Van Gerven NM, de Boer NK, et al. Allopurinol optimerer sikkert og effektivt thiopurinmetabolitterne hos patienter med autoimmun hepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):640-646.
16. Zyloprim (allopurinol) produktinformation. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; november 2009. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=342832b5-1a32-4bea-bc49-ab0fd152154e&type=display. Tilgået den 26. januar 2016.
17. Micromedex 2.0. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Tilgået den 25. januar 2016.
18. Imuran (azathioprin) indlægsseddel. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; maj 2011. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/016324s034s035lbl.pdf. Tilgået den 26. januar 2016.
19. Remicade (infliximab) indlægsseddel. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; oktober 2015. www.remicade.com/shared/product/remicade/prescribing-information.pdf. Tilgået den 9. maj 2016.
20. Rituxan (rituximab) indlægsseddel. San Francisco, CA: Genentech, Inc; april 2016. www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Tilgået den 9. maj 2016.
21. Moura M, Liberal R, Cardoso H. Håndtering af autoimmun hepatitis: fokus på farmakologiske behandlinger ud over kortikosteroider. World J Hepatol. 2014;6(6):410-418.