Människor litar på att U.S. Food and Drug Administration (FDA) ser till att de läkemedel och biologiska produkter de använder har visat sig vara säkra och effektiva. Kliniska prövningar genomförs för att visa att nya medicinska produkter ger en positiv balans mellan nytta och risk.
Vad är slutpunkter för kliniska prövningar?
En klinisk prövnings slutpunkter mäter resultaten i prövningen. När en prövning utvärderar effekten av en ny medicinsk produkt eller en ny användning av en godkänd produkt kan prövare välja endpoints som direkt mäter det kliniska utfallet som de vill studera. Alternativt kan de välja en endpoint som är ett substitut, eller ”surrogat”, för det resultat de vill studera:
- Kliniska resultat mäter direkt om människor i en prövning mår eller fungerar bättre, eller lever längre. Nyttan eller den sannolika nyttan av en behandling, som mäts genom kliniska utfall (t.ex. förbättring av symtom), bedöms för att avgöra om den uppväger eventuella biverkningar (t.ex. läkemedelsinducerad leverskada).
- Surrogatresultat kan användas i stället för kliniska utfall i vissa kliniska prövningar. Till exempel används surrogatmått när de kliniska resultaten, t.ex. stroke, kan ta mycket lång tid att studera, eller i fall där den kliniska nyttan av att förbättra surrogatmåttet, t.ex. kontroll av blodtrycket, är välkänd. De används också i fall där det skulle vara oetiskt att genomföra en klinisk slutpunktsstudie. Innan en surrogatmåttpunkt kan accepteras i stället för ett kliniskt resultat måste omfattande bevis samlas, inklusive bevis från epidemiologiska studier och kliniska prövningar. Vanligtvis krävs det kliniska prövningar för att visa att man kan förlita sig på att surrogatmåttet kan förutsäga, eller korrelera med, klinisk nytta i ett användningssammanhang. Surrogatmått som har genomgått denna omfattande testning kallas validerade surrogatmått och godkänns av FDA som bevis på nytta. Mellan 2010 och 2012 godkände FDA 45 procent av de nya läkemedlen baserat på en surrogatendpunkt. Ibland kan surrogatendpunkter stödja ett påskyndat godkännande med mindre bevisstöd, när de ”rimligen kan förutsäga en klinisk nytta”, vilket beskrivs nedan.
Varför är surrogatendpunkter viktiga för utvecklingen av medicinska produkter?
När en surrogatendpunkt tydligt förutspår en gynnsam effekt genom lämpliga studier, möjliggör användningen av den generellt sett effektivare program för läkemedelsutveckling. Till exempel har många kliniska prövningar med en rad olika blodtryckssänkande läkemedel visat att en sänkning av det systoliska blodtrycket minskar risken för stroke. Därför kan mätning av minskning av det systoliska blodtrycket som surrogatmått ersätta det kliniska utfallet av stroke, och kliniska prövningar med inriktning på minskad risk för stroke kan genomföras snabbare i mindre populationer med hjälp av detta validerade surrogatmått.
Vad är en biomarkör?
Vissa surrogatmått är en liten underklass av biomarkörer. Mer allmänt är en biomarkör en definierad egenskap som mäts objektivt som en indikator på normala biologiska processer, patologiska processer eller reaktioner på en exponering eller intervention, inklusive terapeutiska interventioner.1,2 I samband med läkemedelsutveckling kan biomarkörer användas för flera olika syften, t.ex. för att identifiera patienter som ska delta i kliniska prövningar, för att övervaka en terapis säkerhet eller för att ta reda på om en behandling har den önskade effekten på kroppen.
Det finns många olika typer (t.ex, molekylära, histologiska, radiografiska eller fysiologiska egenskaper), klasser (t.ex. effekt, respons, säkerhet, diagnostik)1 och användningsområden för biomarkörer (t.ex, berikning, prediktiv, prognostisk), inklusive användning som resultat för kliniska prövningar för att stödja godkännanden av läkemedel och biologiska läkemedel.
BEST Resource Taxonomy
Vad är kvalificering av biomarkörer?
Många biomarkörer som används i dag har utvecklats för att användas för en specifik sjukdom eller som en del av utvecklingsprogrammet för ett specifikt läkemedel. Programmet för kvalificering av biomarkörer inrättades för att stödja FDA:s arbete med externa intressenter för att utveckla biomarkörer som hjälper till i läkemedelsutvecklingsprocessen. Genom detta program kan utvecklare av biomarkörer begära att en biomarkör ska kvalificeras för en viss användning i samband med läkemedelsutveckling.
Vad är skillnaden mellan biomarkörer och bedömningar av kliniska resultat?
Biomarkörer ska inte förväxlas med bedömningar av kliniska resultat (COA), en parameter som beskriver eller återspeglar hur en person känner sig eller fungerar, eller hur länge personen lever. Även om COAs ofta används för att avgöra om ett läkemedel som används i en klinisk prövning ger en behandlingsfördel eller inte, mäts COAs, till skillnad från biomarkörer, med hjälp av en rapport som genereras av en kliniker, en patient, en observatör som inte är kliniker eller en prestationsbaserad bedömning. För ytterligare information om COAs har FDA skapat ett COA Compendium som sammanfattar COA-information för många olika sjukdomar och tillstånd.
Hur kan biomarkörer användas som surrogatendpunkter?
En surrogatendpunkt är en slutpunkt för en klinisk prövning som används som ett substitut för ett direkt mått på hur en patient mår, fungerar eller överlever. En surrogatendpunkt mäter inte den kliniska nyttan av primärt intresse i sig själv, utan förväntas snarare förutsäga den kliniska nyttan. I allmänhet bestäms den prediktiva karaktären hos en surrogatendpunkt genom utvärdering av epidemiologiska, terapeutiska, patofysiologiska eller andra vetenskapliga bevis.1,3 Surrogatresultatpunkter kan karakteriseras av nivån på den kliniska valideringen:
- Candidate surrogate endpoint
- Reasonably likely surrogate endpoint
- Validated surrogate endpoint
Candidate surrogate endpoints är fortfarande under utvärdering när det gäller deras förmåga att förutsäga klinisk nytta, medan validerade surrogate endpoints stöds av ett tydligt mekanistiskt resonemang och kliniska data som ger starka belägg för att en effekt på surrogate endpoint förutsäger en specifik klinisk nytta. När det gäller rimligt sannolika surrogatendpunkter, se nästa avsnitt.
Vad är utmaningen med att använda nya biomarkörer som rimligt sannolika surrogatendpunkter vid utveckling av medicinska produkter?
Rimligt sannolika surrogatendpunkter stöds av ett starkt mekanistiskt och/eller epidemiologiskt resonemang, men mängden kliniska data som finns tillgängliga är inte tillräckligt stor för att visa att de är en validerad surrogatendpunkt . Rimligt sannolika surrogatmått kan användas för att stödja FDA:s program för påskyndat godkännande, som är avsett att ge patienter med allvarliga sjukdomar snabbare tillgång till lovande behandlingar.
I samband med marknadsföringen har ytterligare data samlats in för att fastställa om den rimligt sannolika surrogatendpunkten faktiskt förutsäger den kliniska nyttan1,1,2 Detta tillvägagångssätt understryker vikten av fortsatt utvärdering i fasen efter marknadsföringen när produkter godkänns på grundval av rimligt sannolika surrogatendpunkter som inte har validerats. Det understryker också behovet av att noggrant utvärdera och ibland omvärdera surrogatmått kliniskt, baserat på aktuell vetenskaplig kunskap.
Lista över surrogatmått som används för traditionellt och påskyndat godkännande
Surrogatmått används i kliniska prövningar som lämnas in för att stödja antingen ett traditionellt eller ett påskyndat godkännande av läkemedel och biologiska läkemedel. Enligt avsnitt 507 i Federal Food, Drug and Cosmetic Act, i dess lydelse enligt 21st Century Cures Act, måste FDA offentliggöra en förteckning över ”surrogate endpoints som låg till grund för godkännande eller licensiering (beroende på vad som är tillämpligt) av ett läkemedel eller en biologisk produkt”. FDA:s Surrogate Endpoint Table:
- Inkluderar surrogate endpoints som sponsorer har använt som primära endpoints för klinisk prövning av effektivitet för godkännande av nya läkemedelsansökningar (NDA) eller licensansökningar för biologiska läkemedel (BLA).
- Inkluderar surrogate endpoints som myndigheten förutser skulle kunna vara lämpliga att använda som primära endpoints för klinisk prövning av effektivitet för godkännande av läkemedel eller biologiska läkemedel, även om de ännu inte har använts till stöd för en godkänd NDA eller en licensierad BLA.
- Syftet är att skapa större klarhet för läkemedelsutvecklare och kommer att bidra till att underlätta diskussioner om potentiella surrogatmåttpunkter med FDA:s granskningsavdelningar, vilket potentiellt kan påskynda utvecklingen av läkemedel och biologiska produkter.
Tabell över surrogatmätpunkter som låg till grund för godkännande eller licensiering av läkemedel
Möte av typ C för diskussion om nya surrogatmätpunkter
Löpande diskussioner mellan FDA och sponsorer är en viktig del av alla program för läkemedelsutveckling. När det gäller en ny biomarkör som är avsedd som surrogatendpunkt ger ett tidigt samråd avdelningen en möjlighet att ge input och vägledning i början av processen för utveckling av biomarkörer och att samarbeta med sponsorn under utvecklingens gång.
Baserat på vår PDUFA VI Commitment letter.4 har vi för avsikt att använda mötesprocessen av typ C för att samarbeta med sponsorer som vill använda en biomarkör som surrogat endpoint som inte tidigare har använts som den primära grunden för produktgodkännande i det föreslagna användningssammanhanget. Detta möte kommer att gälla för nya surrogatendpunkter till stöd för antingen påskyndat eller traditionellt godkännande.
Syftet med detta möte är att diskutera genomförbarheten av surrogatendpunkten som primär effektendpunkt, identifiera eventuella kunskapsluckor som kan finnas och diskutera hur dessa luckor kan åtgärdas. Beroende på den bevisnivå som tillhandahålls kan resultatet av detta möte vara att sponsorn behöver genomföra ytterligare undersökningar för att ta itu med frågor som tagits upp av läkemedelsmyndigheten innan surrogatmåttet kan användas som primär grund för produktgodkännande.
Detta möte förväntas äga rum när sponsorn har preliminära kliniska studieresultat som visar att den föreslagna biomarkören reagerar på läkemedelskandidaten i doser som förefaller vara allmänt tolererbara. För att kvalificera sig för detta samråd bör begäran om detta typ C-möte åtföljas av ett komplett bakgrundspaket för mötet.4
Se länken nedan för en sammanfattning av innehållsområden som en sponsor kan överväga att inkludera i bakgrundspaketet för mötet när de lämnar in sin begäran om typ C-möte till FDA.
Considerations for Discussion of a New Surrogate Endpoint(s) at a Type C PDUFA Meeting Request (PDF-111KB)
Bakgrundspaketet måste vara heltäckande och formaterat enligt riktlinjerna i FDA:s vägledning för PDUFA-möten5
.