US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRACT: Autoimmun hepatit (AIH) är en kronisk sjukdom av okänd orsak med ihållande inflammation i levern och potential för nekros och progression till cirros i samband med detta. AIH kan drabba alla etniska grupper och verkar förekomma oftare hos kvinnor än hos män. Det finns inte en specifik utlösande faktor som är förknippad med sjukdomen. Standardbehandlingen av AIH är en kortikosteroid (prednison) ensam eller i kombination med azathioprin. Alternativa behandlingar för patienter som kan ha suboptimalt svar på standardbehandlingsalternativen finns också tillgängliga. Ett immunosuppressivt medel bör sättas in så snart som möjligt efter diagnosen för att förhindra ytterligare progression av sjukdomen. Patienter som inte svarar på standardbehandlingen eller de alternativa terapierna kan utveckla leversjukdom i slutstadiet som kräver levertransplantation.
Autoimmun hepatit (AIH) rapporterades för första gången 1950 av den svenske läkaren Jan Waldenström och definieras som en olöslig inflammation i levern av okänd orsak.1,2 Miljöutlösande faktorer, immunsystemfel och genetik kan framkalla en T-cellsmedierad immunattack mot leverantigen, vilket leder till utveckling av AIH.2 Även om AIH har setts i alla åldrar och etniska grupper tycks den drabba kvinnor oftare än män. AIH bör övervägas i differentialdiagnosen hos en patient som uppvisar onormala serumglobuliner, en eller flera karakteristiska autoantikroppar och förhöjda aminotransferaser så länge andra orsaker till hepatit inte kan uteslutas2.
Bakgrund
Det finns två kända typer av AIH: typ 1 (AIH-1), som är positiv för antinukleära antikroppar (ANA) och/eller anti-smooth muscle antibody (ASMA), och typ 2 (AIH-2), som är positiv för anti-liver/kidney microsomal typ 1-antikropp (anti-LKM-1) eller för anti-liver cytosol typ 1-antikropp (anti-LC-1).1 CDC rapporterar inga epidemiologiska uppgifter om prevalensen av AIH i USA. För att förebygga och kontrollera infektion med hepatit C-virus (HCV) och HCV-relaterade kroniska sjukdomar rekommenderar dock CDC en engångstestning för HCV för personer födda mellan 1945 och 1965.3 AIH kan samexistera med andra leversjukdomar och kan utlösas av vissa virusinfektioner eller farmakologiska medel.4
Den nuvarande standarden för behandling av AIH är användning av prednison ensamt eller i kombination med azatioprin för att förbättra symtom och manifestationer av leverinflammation och för att minska utvecklingen av leverfibros.5 På senare tid har det diskuterats mycket om användning av alternativa behandlingar i AIH-patientpopulationen, inte bara på grund av de systemiska biverkningarna av prednisonanvändning, utan också på grund av behandlingsmisslyckanden, ofullständigt svar och läkemedelsintoxikationer som patienterna upplever. Dessa alternativa behandlingar omfattar mykofenolatmofetil (MMF), takrolimus, ciklosporin, budesonid och allopurinol.5 Rituximab, infliximab och cyklofosfamid har studerats, men det finns begränsade uppgifter som stöder deras användning vid AIH.5 Nyare litteratur om den kliniska betydelsen av dessa alternativa medel kommer att diskuteras.
Klinisk presentation
AIH beskrevs ursprungligen hos unga kvinnor, och även om kvinnor fortfarande utgör majoriteten av fallen, är det numera välkänt att tillståndet kan uppträda i vilken ålder som helst, hos båda könen och i alla etniska grupper.1-5 Det har dock rapporterats om ett övergripande bimodalt åldersmönster vid presentationen, med en topp under barn- och tonåren och en topp i medelåldern mellan fjärde och sjätte årtiondet i livet. Nyare studier har dock visat att ett ökande antal AIH-patienter också diagnostiseras i högre åldrar.6 Den kliniska presentationen av AIH varierar från inga symtom till svår akut hepatit och till och med fulminant leversvikt. Cirka 34-45 % av patienterna har inga symtom, och cirka 70 % blir symtomatiska och måste därför övervakas.2 Dessutom uppvisar cirka 25-34 % av patienterna asymtomatiska avvikelser i leverproverna. Vidare kan 40 % av patienterna presentera en akut debut, där immunglobulin G (IgG)-nivåerna är normala och ANA inte påvisas; presentationen av allvarlig fulminant leversvikt är dock sällsynt och tycks vara vanligare vid AIH-2.7
Den vanliga kliniska presentationen av AIH kännetecknas av ett eller flera av följande ospecifika symtom av varierande svårighetsgrad: trötthet, allmänt dåligt allmäntillstånd, mild smärta i högra övre kvadranten, letargi, sjukdomskänsla, anorexi, viktförlust, illamående, pruritus, gulsot och artralgi som involverar de små lederna; amenorré är också vanligt, medan makulopapulärt hudutslag och oförklarlig feber är sällsynta inslag6 . Dessa symtom är ospecifika och bidrar i slutändan till att diagnosen fördröjs. Kliniska manifestationer kan också variera beroende på etnicitet.
Ibland kan AIH uppträda under vissa speciella förhållanden, bland annat under graviditet eller i den tidiga postpartumperioden, efter administrering av vissa läkemedel, efter en virusinfektion, efter levertransplantation och ibland i närvaro av andra autoimmuna eller immunmedierade sjukdomar hos patienterna eller deras förstagradssläktingar.6
Diagnostik och behandling
Diagnostik: Ett poängsystem, utvecklat av International Autoimmune Hepatitis Group, används för att diagnostisera patienter med AIH. Patienten får en ”säker” eller ”sannolik” diagnos utifrån vissa kliniska, laboratorie- och histologiska kriterier. Eftersom detta är en autoimmun sjukdom används närvaron och nivån av autoantikroppsuttryck genom indirekt immunofluorescens, IgG-koncentrationen i serum, kompatibla eller typiska histologiska kännetecken och avsaknad av virusmarkörer för att diagnostisera patienterna.2 Konventionella autoantikroppar vid AIH bedöms också, t.ex. ANA, ASMA, anti-LKM-1 och anti-LC-1.2 Viktiga laboratoriemarkörer som används för att bedöma leverfunktionen, t.ex. alanin- (ALT) eller aspartat- (AST) aminotransferas i serum, alkaliskt fosfatas (AP), albumin, total- eller gammaglobulin, IgG och bilirubin (konjugerat och okonjugerat) används också för att diagnostisera AIH.2 En definitiv eller sannolik diagnos bestäms utifrån omfattningen av dessa kliniska, laboratorie- och histologiska kriterier samt av patientspecifika faktorer såsom historik av alkoholexponering, läkemedelshistorik och infektioner som kan orsaka leverskador.2
Hantering: Patienter som uppvisar AST- eller ALT-nivåer i serum >10 gånger den övre normalgränsen (UNL); minst fem gånger UNL tillsammans med gamma-globulinnivå i serum minst två gånger UNL och/eller histologiska kännetecken av överbryggande nekros eller multilobulär nekros; och inkapaciterande symtom anses ha en signifikant sjukdom och är berättigade att påbörja immunsuppressiv terapi.2,8 Hos patienter med lindrig sjukdom (dvs, de patienter som inte uppfyller behandlingskriterierna) bör risken kontra nyttan av behandlingen ses över och patienten hänvisas till en läkare.2,8 Asymtomatiska individer med minimal eller ingen sjukdomsaktivitet eller inaktiv cirros bör fortsätta att övervakas noga i 3 till 6 månader för tecken på sjukdomsprogression, eftersom det finns få data som stödjer behandlingsanvändning hos dessa patienter för närvarande.2,8
Standardterapi
Standardterapin för AIH har varit prednison som administrerats ensamt eller i kombination med azathioprin. Detaljer om terapier finns i TABELL 1.2 Induktionsbehandling med prednisondoser på 30-60 mg/dag eller upp till 1 mg/kg/dag som monoterapi och en dos på 30 mg/dag i kombination med azathioprin 50 mg (1-2 mg/kg/dag) har använts hos patienter. Azathioprin kan inte inducera remission när det används ensamt, men det möjliggör upprätthållande av remission i samband med en minskad dos av steroider.1 Azathioprin introduceras hos dessa patienter senare, så att ett behandlingssvar på steroidmonoterapi först kan utvärderas. Särskild försiktighet bör iakttas med patienter med komorbida tillstånd som kan uppstå till följd av användning av systemiskt prednison (dvs. vertebral kompression, psykos, spröd diabetes, okontrollerad hypertoni). En alternativ kortikosteroid, budesonid, med färre steroidspecifika biverkningar kan användas i kombination med azathioprin.5 Innan azathioprin initieras ska en förbehandlings-CBC göras för att säkerställa att patienten inte uppvisar en allvarlig förbehandlingscytopeni (under 2,5 × 109/L) eller trombocytantal under 50 × 109/L.2 Patienterna bör också undersökas för att säkerställa att det inte finns någon känd fullständig brist på tiopurinmetyltransferasaktivitet som skulle kontraindicera användningen av azathioprin.2 Vid remission ska prednisonet minskas gradvis under en 6-veckorsperiod, och laboratorievärdena ska mätas var tredje vecka under behandlingen och under tre månader efter avbrytandet.2
Alternativa medel
Det finns olika alternativa medel tillgängliga vid behandling av AIH (TABELL 1), inklusive budesonid, ciklosporin, takrolimus, MMF, tilläggsbehandlingen allopurinol, infliximab, rituximab och ursodeoxykolsyra.9-18 Budesonid, en syntetisk steroid, kan användas som ett alternativ till prednison. Jämfört med prednison har det en relativt säker biverkningsprofil med huvudvärk och luftvägsinfektion som vanligast.9 Kosmetiska förändringar som månansikte, akne och hirsutism har noterats.8 Budesonid metaboliseras främst genom hepatisk förstapassmetabolism, så patienterna upplever inte lika många av de systemiska biverkningar som ses vid användning av prednison. Denna metabolism begränsar dock dess användning hos cirrotiska patienter på grund av risken för portal hypertension, vilket leder till dålig metabolism och risk för systemisk toxicitet.
I en stor, prospektiv, multicenter fas II-studie randomiserades 207 patienter till budesonid 3 mg po tid eller prednison 40 mg/dag (med en avsmalnande kur) plus azatioprin 1 till 2 mg/kg/dag.10 Fullständig respons var signifikant högre i budesonidgruppen jämfört med prednisongruppen (84 % jämfört med 18 %; P < .0001), biokemisk remission var också överlägsen för budesonid (60 % jämfört med 39 %; P = .0012) och biverkningarna efter 12 månader var signifikant lägre i budesonidgruppen.10 Dessa resultat visar att budesonid är ett relativt säkert och effektivt alternativ till standardbehandlingen.
Cyklosporin, en kalcineurinhämmare och immunsuppressivt medel, verkar på kalciumberoende signalering och hämmar T-cellfunktionen via interleukin 2 (IL2)-genen. Två fallstudier med användning av ciklosporin har visat på svarsfrekvenser på 79 % och 80 %.10 Doserna varierade från 2 till 5 mg/kg, men den lilla urvalsstorleken motiverar ytterligare kliniska prövningar för att fastställa ciklosporins plats i terapin som ett annat alternativ för dem som inte uppnår remission med standardbehandling. Rapporterade biverkningar omfattade hyperkalemi, hypertoni, njursvikt, hyperlipidemi, gingival hyperplasi, hirsutism, infektion och malignitet.11 Det finns många betydande läkemedelsinteraktioner med ciklosporin, eftersom det metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4 och är ett substrat för P-glykoprotein (Pgp). För att undvika eventuell toxicitet är det viktigt att gå igenom patientens läkemedelshistoria innan behandlingen inleds.
Takrolimus, ett immunsuppressivt makrolidmedel, verkar genom att hämma T-cellsaktivering. Även om det för närvarande inte finns några kontrollerade studier för dess användning hos AIH-patienter är resultaten från pilotstudier uppmuntrande och ytterligare studier i kliniska studier är motiverade för att kunna rekommendera takrolimus som ett säkert och effektivt medel.10 Biverkningar som noterats vid användning av takrolimus är infektion, skakningar, hypertoni, onormal njurfunktion, perifert ödem, alopeci, förstoppning, diarré samt illamående och kräkningar.12 Tacrolimus metaboliseras av CYP3A4-vägen, och dosjusteringar skulle krävas hos patienter som tar samtidiga läkemedel som är starka hämmare och inducerare av CYP3A4.
MMF är känt för sin användning som immunosuppressivt medel vid organtransplantation. Det är en prodrug som omvandlas i levern till den aktiva metaboliten mykofenolsyra. Det lilla antalet kliniska prövningar som inkluderar MMF hos patienter med AIH begränsar dess användning i en större patientpopulation.10,13 En retrospektiv observationsstudie genomfördes i Storbritannien på 20 patienter som diagnostiserats med AIH från januari 2000 till maj 2010.13 Patienter som inte svarade på steroidbehandling eller azathioprin inleddes med MMF 500 mg två gånger dagligen i två veckor, och om dosen tolererades ökades den till 1 g två gånger dagligen. Efter en uppföljningsperiod på 47 månader stod 14 av de 20 patienterna fortfarande på MMF med biokemisk remission, inklusive 4 av 5 patienter med cirros. Patienterna måste informeras om de potentiella riskerna med att ta MMF, inklusive risken för infektion, utveckling av lymfom samt graviditetsförlust och medfödda defekter. Behovet av laboratorieövervakning hos patienterna under behandlingen bör också noteras.14 Kvinnor i reproduktiv ålder som tar MMF måste använda två former av preventivmedel i 4 veckor innan behandlingen påbörjas, under hela behandlingsförloppet och i 6 veckor efter att behandlingen avbrutits.14
Allopurinol, som främst är känt för att användas för att behandla gikt, är ett annat medel som i kliniska prövningar visat sig vara framgångsrikt i en specifik AIH-patientpopulation. Ungefär 10 % av patienterna med AIH svarar inte på eller är intoleranta mot tiopurinbehandling, vilket kan leda till att den hepatotoxiska tiopurinmetaboliten (6-metyl-merkaptopurin) bildas i stället för den aktiva metaboliten 6-thioguaninnukleotider (6-TGNs).15 Samtidig användning av allopurinol och lågdos azatioprin kan förhindra bildandet av den toxiska metaboliten. I en klinisk prövning som genomfördes vid VU University Medical Center i Amsterdam från februari 2011 till oktober 2012 inleddes denna kombination hos åtta patienter med AIH.15 Patienterna övergick till kombinationsbehandling med allopurinol 100 mg och lågdos tiopurin (azatioprin 75-150 mg) eftersom de uppvisade ett uteblivet svar eller förlorat svar på konventionella tiopurindoser efter att laboratorievärdena visat på förhöjda ALT-nivåer.15 Den kliniska nyttan visade på en ihållande minskning och normalisering av ALT-nivåerna hos sju av de åtta patienterna, och det fanns inga större läkemedelsrelaterade biverkningar noterade. Patienter som börjar med allopurinol bör dock informeras om läkemedlets potentiella biverkningar och övervakas rutinmässigt under behandlingen. De vanligaste effekterna är diarré, illamående, förhöjda leverenzymtester (AP och AST/ALT), akuta giktattacker och hudutslag.16
Tre ytterligare medel har visat sig lovande när det gäller att hantera patienter med svårbehandlad AIH. Infliximab, en monoklonal antikropp mot antitumörnekrosfaktor-alfa, har studerats. Man är försiktig med dess användning eftersom det är förknippat med induktion av svår de novo AIH hos vissa patienter som behandlats för andra sjukdomar.1 Rituximab, en monoklonal antikropp mot B-celler som är riktad mot proteinet CD20, har också använts hos AIH-patienter. Både infliximab och rituximab innebär en risk för allvarliga komplikationer för patienterna, så patienterna måste övervakas noggrant under behandlingen (TABELL 1). Ursodeoxycholsyra har också studerats, men dess effekt har ännu inte visats vid AIH.1 Dessa tre medel måste studeras mer i AIH-populationen för att fastställa deras plats i behandlingen.
Immunosuppressiv behandling fortsätter hos AIH-patienter tills en slutpunkt för behandlingen har uppnåtts, t.ex. remission, behandlingsmisslyckande, ofullständigt svar eller läkemedelstoxicitet. Patienterna övervakas noggrant och rutinmässigt för att säkerställa att behandlingen fungerar och för att ingripa när tecken på behandlingssvikt blir kända för att undvika ytterligare försämring av leverfunktionen. Ett fall av AIH är i verklig remission när symtomen försvinner, laboratorietesterna visar normala serumaminotransferaser, bilirubin- och gammaglobulinnivåer och histologiska undersökningar visar normal levervävnad eller inaktiv cirros.2 Behandlingssvikt definieras som försämring av sjukdomen trots att medicineringen följs, och patienterna kan utveckla gulsot, ascites eller hepatisk encefalopati. Ett ofullständigt behandlingssvar innebär en viss eller ingen förbättring av de kliniska, laboratorie- och histologiska egenskaperna trots att man följer medicineringen, ibland flera år efter det att behandlingen avslutats. I händelse av läkemedelstoxicitet kan patienten uppleva intolerabla biverkningar och dosen måste minskas långsamt.2 Vid utsättning bör patienten bibehållas på ett alternativt medel som tolereras.2
Slutsats
Utifrån den information som presenterats står det klart att användningen av alternativa behandlingar i AIH-patientpopulationen kan övervägas hos patienter som inte kan tolereras eller som inte lyckas med standard prednisonregimxen. Behandlare har nu möjlighet att individualisera terapin för att passa de terapeutiska behoven hos specifika AIH-patientpopulationer. Det finns för närvarande begränsade kliniska data för att rekommendera användningen av ciklosporin, takrolimus, MMF, allopurinol, infliximab och rituximab för en större patientpopulation. Med den ökade användningen av dessa alternativa medel för att behandla AIH finns det fler möjligheter att undvika behandlingssvikt, ofullständigt svar och läkemedelstoxicitet i framtiden.
1. Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, Diego Vergani D. Autoimmun hepatit: en omfattande översikt. J Autoimmun. 2013;41:126-139.
2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):1-31.
3. Smith BD, Morgan Rl, Beckett GA, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Rekommendationer för identifiering av kronisk hepatit C-virusinfektion bland personer födda 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2012;61(RR-4):1-32.
4. Wolf DC. Autoimmun hepatit: praktiska väsentligheter, bakgrund, patofysiologi. Medscape. December 28, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/172356-overview#a3. Tillgänglig 18 januari 2016.
5. Manns MP, Taubert R. Behandling av autoimmun hepatit. Clin Liver Dis. 2014;3(1):15-17.
6. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, et al. Review article: autoimmune hepatitis-current management and challenges. Ailment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887-913.
7. Makol A, Watt KD, Chowdhary VR. Auto-immun hepatit: en översyn av aktuell diagnos och behandling. Hepat Res Treat. 2011;2011:390916.
8. Fialho A, Fialho A, Carey WD. Autoimmun hepatit. Cleveland Clinic Center for Continuing Education; juli 2015. www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hepatology/chronic-autoimmune-hepatitis/#top. Tillgänglig den 25 januari 2016.
9. Entocort EC (budesonid) bipacksedel. Södertälje, Sverige: AstraZeneca; 2009. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021324s008lbl.pdf. Tillgänglig 26 januari 2016.
10. Floreani A, Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmun hepatit: kontraster och jämförelser hos barn och vuxna – en omfattande översyn. J Autoimmun. 2013;46:7-16.
11. Sandimmune (cyklsporin) bipacksedel. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; mars 2015. www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/sandimmune.pdf. Tillgänglig 26 januari 2016.
12. Prograf (takrolimus) bipacksedel. North-brook, IL: Astellas Pharma US, Inc; maj 2015. www.astellas.us/docs/prograf.pdf. Tillgänglig 26 januari 2016.
13. Jothimani D, Cramp ME, Cross TJ. Rollen av mykofenolatmofetil för behandling av autoimmun hepatit – en observationsstudie. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(3):221-225.
14. CellCept (mykofenolatmofetil) bipacksedel. South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc; juli 2015. www.gene.com/download/pdf/cellcept_prescribing.pdf. Accessed January 26, 2016.
15. de Boer YS, Van Gerven NM, de Boer NK, et al. Allopurinol optimerar säkert och effektivt tiopurinmetaboliter hos patienter med autoimmun hepatit. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):640-646.
16. Produktinformation om Zyloprim (allopurinol). San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; november 2009. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=342832b5-1a32-4bea-bc49-ab0fd152154e&type=display. Tillgänglig 26 januari 2016.
17. Micromedex 2.0. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Tillgänglig den 25 januari 2016.
18. Imuran (azathioprin) bipacksedel. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; maj 2011. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/016324s034s035lbl.pdf. Tillgänglig 26 januari 2016.
19. Remicade (infliximab) bipacksedel. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; oktober 2015. www.remicade.com/shared/product/remicade/prescribing-information.pdf. Tillgänglig den 9 maj 2016.
20. Rituxan (rituximab) bipacksedel. San Francisco, CA: Genentech, Inc; april 2016. www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Tillgänglig den 9 maj 2016.
21. Moura M, Liberal R, Cardoso H. Behandling av autoimmun hepatit: fokus på farmakologiska behandlingar utöver kortikosteroider. World J Hepatol. 2014;6(6):410-418.