Farmakologisk grund för användning av antihistaminer
Degranulering av aktiva mastceller är den patofysiologiska grunden till vällar och angioödem, . Det leder till frisättning av histamin och andra inflammatoriska mediatorer som trombocytaktiverande faktor och cytokiner, och resulterar i aktivering av sensoriska nerver, vasodilatation och plasmaextravasering samt cellrekrytering till urtikariella lesioner . Många symtom på urtikaria förmedlas främst av histaminets verkan på H1-receptorer som finns på endotelceller (välling), på sensoriska nerver (neurogent utbrott och pruritus), i celler i centrala nervsystemet, glatta muskelceller (blodkärl och andningsorgan), kondrocyter, hepatocyter, dendrocyter, monocyter, neutrofiler och lymfocyter . Kontinuerlig användning av H1-antihistaminer vid kronisk urtikaria stöds inte bara av resultaten av kliniska prövningar utan också av verkningsmekanismen hos dessa läkemedel, som är inversa agonister med preferentiell affinitet för det inaktiva tillståndet hos histamin H1-receptorn och stabiliserar den i denna konformation, vilket förskjuter jämvikten mot det inaktiva tillståndet . Andra generationens H1-antihistaminer är det förstahandsvalet på grund av deras gynnsamma tolerabilitetsprofil och långa verkningstid. Patienterna måste instrueras att ta läkemedlet dagligen och inte på begäran .
Farmakologi, effekt och säkerhet för bilastin
Farmakologisk profil
Bilastin visades in vitro ha en markerad selektivitet/hög affinitet för histamin H1-receptorer och ha en lång uppehållstid vid histamin H1-receptorn, vilket kan förklara den förlängda verkningstiden . Bilastin absorberas snabbt efter oral administrering. . Det har en låg potential för metabolisk läkemedelsinteraktion eftersom det inte interagerar signifikant med CYP-enzymsystemet in vitro, och det genomgår ingen signifikant metabolism hos människor . I wheal och flare-testet på friska frivilliga personer inträffade bilastins verkningsstart inom 1 timme och minskningen av klåda var bättre än för desloratadin (p 0,05) och för rupatadin (p 0,01) . Inga dosjusteringar behövs hos patienter med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion, med nedsatt leverfunktion och hos äldre personer, vilket sammantaget ger en god tolerabilitetsprofil . Bilastin har en hög affinitet för P-gP-utflödespumpen och denna effekt begränsar transiteringen över blod-hjärnbarriären och begränsar potentialen för sedering . PET (positronemissionstomografi) visade att bilastin har en H1-receptorbeläggning i hjärnan (H1RO) nära 0 % och kan därför betraktas som en ”icke-hjärnpenetrerande antihistamin” . Hjärnans histamin-H1-receptorbeläggning av olika antihistaminer visas i figur 1. Bilastin har en potential för försumbar aktivitet i centrala nervsystemet.
(återgivet med tillstånd från 19)
Hjärnans histamin H1-receptorbeläggning av olika antihistaminer och klassificering för sederande verkan. Uppgifterna om beläggning representeras som medelvärde ± SD av mätningar i positronemissionstomografi efter oral engångsdos, ögondropp (*) eller intravenös (i.v.) administrering av läkemedlen; uppgifterna har erhållits av mer än en forskargrupp. När H1-receptorbeläggningen var 20 % eller lägre kunde läkemedlet klassificeras som ”icke-sederande”
Data från vuxenstudier
Effektivitet vid kronisk urtikaria
Bilastinets effektivitet vid behandling av urtikaria påvisades genom en randomiserad klinisk prövning på vuxna patienter . Bilastin och levocetirizin var båda signifikant effektivare än placebo när det gäller minskning av genomsnittlig total symtompoäng, TSS, antal wheals och maximal whealstorlek samt Dermatology Life Quality Index (DLQI) poäng . Dessutom minskade urtikaria-associerat obehag (p < 0,001 för förändring från dag 0 till dag 28 och p < 0,001 för bilastin/levocetirizin jämfört med placebo) och sömnstörningar (p < 0,001 för bilastin/levocetirizin jämfört med placebo, med hjälp av Chi square-testet) signifikant efter behandling med bilastin eller levocetirizin jämfört med placebo . Effekten av bilastin utvärderades också jämfört med placebo och bibehölls upp till 52 veckor i en öppen studie hos japanska patienter med kronisk urtikaria .
Säkerhet och tolerabilitet
För bilastin observerades en gynnsam säkerhetsprofil i kliniska prövningar och i studier i verkligheten både hos vuxna och hos barn. Först noterades avsaknad av sedering, som förväntat för ett läkemedel med en H1RO nära 0 % och som anses vara en ”icke-hjärnpenetrerande antihistamin” .
En genomgång av säkerhetsdata från väl utformade kliniska prövningar som publicerats före 2011, inkluderade mer än 3 000 behandlade patienter eller frivilliga, och drog slutsatsen att bilastin uppfyllde kraven för långvarig, effektiv och säker behandling . Dessutom bedömde Yagami et al. långtidssäkerheten hos bilastin 20 mg dagligen i upp till 52 veckor hos patienter med urtikaria .
Då CNS-effekter är det viktigaste tolerabilitetsproblemet för antihistaminer, undersöktes i ytterligare studier några specifika förhållanden och aktiviteter som kan förekomma i verkligheten eller som kan vara viktiga av yrkesmässiga eller akademiska skäl och kan vara relaterade till H1-histaminens centrala receptorer. Dessa studier visade att bilastin inte störde prestanda hos vuxna i många olika aktiviteter (t.ex. bilkörning, samtidig administrering med alkohol, hypobariskt hypoxiskt tillstånd) . Denna CNS-profil hos vuxna tyder på att bilastin skulle kunna vara ett läkemedel som är lämpligt även för barn som behöver att uppmärksamheten inte försämrades av behandlingen. Dessutom var bilastin i kliniska prövningar inte förknippat med någon kliniskt relevant förlängning av QTc-intervallet.
Data från pediatriska studier
Dessa betryggande säkerhetsdata om vuxna försökspersoner föranledde ytterligare undersökningar hos den pediatriska populationen och ett pediatriskt prövningsprogram utformades i enlighet med kraven från Europeiska läkemedelsmyndighetens pediatriska kommitté . Av andra generationens antihistaminer har endast bilastin och rupatadin undersökts i ett sådant plan. En klinisk fas III, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, parallellgruppsbaserad klinisk prövning genomfördes för att bedöma säkerhet och tolerabilitet för bilastin 10 mg en gång dagligen hos barn i åldern 2-11 år med allergisk rinokonjunktivit eller CU . Flera studier som syftade till att fastställa den pediatriska indikationen genomfördes också för cetirizin, levocetirizin, desloradin, fexofenadin och loratadin eller rupatadin. När det gäller pediatrisk användning beslutar de lokala tillsynsmyndigheterna fortfarande om den lägsta åldern, som kan variera från 6 månader till 12 år för samma läkemedel, beroende på land.
För att bekräfta den lämpliga dosen i den pediatriska populationen tillämpades ett halvmekanistiskt tillvägagångssätt för att förutsäga bilastins farmakokinetik hos barn, med samma farmakodynamik som den som beskrivs för vuxna. Det är inte alltid etiskt försvarbart eller genomförbart att utföra doseringsstudier på barn, särskilt inte i yngre åldrar. Det är viktigt att det är i denna senare grupp som doseringen kan vara mest otillräcklig om man inte tar hänsyn till mognadsprocesser. Modellen användes för att simulera tidsutvecklingen av plasmanivåer och effekter av vulkningar och skov efter flera doser. Simuleringarna stödde valet av 10 mg/dag hos barn i åldern 2 till < 12 år .
Dosen valdes utifrån en tidigare modellering som ytterligare bekräftades av en pediatrisk farmakokinetisk studie som fastställde att en 10 mg-dos bilastin hos barn i åldern 2 till < 12 år gav en likvärdig systemisk exponering som en 20 mg-dos hos vuxna . Pojkar och flickor i åldern 2-11 år, med en dokumenterad historia av allergisk rinokonjunktivit eller CU och med kliniska symtom vid studiestart, rekryterades; efter screening randomiserades 509 försökspersoner. En bilastin 10 mg oral dispergerbar tablett (n = 260) eller placebo (n = 249) administrerades en gång dagligen på morgonen under fastande förhållanden under 12 veckor. Den primära analysvariabeln var andelen barn i varje behandlingsgrupp utan behandlingsframkallande biverkningar (TEAE) under studiens gång. Bedömning av somnolens/sedation med Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) var bland de sekundära variablerna. Inga statistiskt signifikanta skillnader hittades mellan behandlingsgrupperna när det gäller förekomsten av TEAEs eller relaterade TEAEs i populationen som helhet eller per åldersundergrupp. Majoriteten av relaterade TEAEs var milda till måttliga i intensitet. PSQ-poängen för somnolens/sedation minskade något från baslinjen till vecka 12 i både bilastin 10 mg- och placebogruppen (fig. 2). Skillnaderna mellan grupperna var inte statistiskt signifikanta för den totala poängen eller för poängen i de enskilda områdena .
(återges med tillstånd från 28)
Bedömning av somnolens/sedation från baslinjen (D0) till vecka 12 (W12) enligt de globala poängen på de fyra områdena i Pediatric Sleep Questionnaire: Det är en av de viktigaste orsakerna till att barn inte kan sova i sömnen, men det är en följd av att de har en dålig sömn. Symptomen på allergi kan faktiskt ha skadliga effekter på kognitiva funktioner . Behandling av urtikaria, som rekommenderas i de nuvarande riktlinjerna, syftar till långvarig kontroll av symtomen och till patientens välbefinnande . För barn innebär detta att de bör få hjälp att sova bekvämt och att undvika sjukdomsbekymmer som kan äventyra skolprestationer och beteende.
Urtikariabehandlingen i sig får inte störa vardagslivet och skolprestationerna. Därför är det mycket viktigt att CU behandlas upp till kontinuerlig kontroll av symtomen och att en icke-sederande antihistamin används i denna åldersgrupp. Första generationens antihistaminer har en starkt sederande effekt och även andra generationens läkemedel kan påverka vakenhet och uppmärksamhet negativt. Bilastin har en mycket låg risk att framkalla somnolens, vilket framgår av farmakologiska data och har visats i kliniska studier både på vuxna och barn, vilket gör detta läkemedel till en lämplig behandling för barn som går i skolan.
Sömnighet får inte framkallas av behandlingen eftersom det har betydande negativa effekter på inlärning, humör och livskvalitet . Relevansen av denna fråga har undersökts grundligt i en kohort av italienska grundskolebarn. En signifikant försämring av prestationen vid komplexa uppgifter upptäcktes sedan mitten av förmiddagen, samtidigt som sömnigheten ökade, och signifikanta korrelationer hittades mellan subjektiv sömnighet och komplexa prestationer vid alla tidpunkter . Som tidigare nämnts rapporterade Calhoun et al. om sambandet mellan EDS och försämring av föräldrarnas rapporterade inlärnings-, uppmärksamhets-/hyperaktivitets- och beteendeproblem i ett allmänt urval av barn i åldrarna 6-12 år. Barnen genomgick ett 9-timmars polysomnogram, omfattande neurokognitiva tester och föräldrarnas skattningsskalor. Resultaten tyder på att EDS försämrade unga barn i skolålderns förmåga till uppmärksamhet (t.ex. koncentration, lyssnande och distraherbarhet) och aktivitetsnivå (t.ex. överaktivitet), och att denna effekt var tillräckligt stor för att upptäckas och rapporteras av föräldrarna. Inlärningsproblem rapporterades av 57 % av föräldrarna vars barn hade EDS, vilket tyder på att ju mer sömniga de var, desto större var risken för inlärningssvårigheter, ofullständigt och oorganiserat skolarbete, låga betyg och problem med läsning, skrivning och aritmetik. Detta stämde överens med tidigare rapporter .
Förutom inlärnings- och uppmärksamhets-/hyperaktivitetsproblem var beteendeproblem (t.ex. irritabilitet och aggression) förknippade med EDS .
Sluttningsvis kunde både CU och dess behandling framkalla somnolens, och denna effekt skulle störa inlärning och kognitiva aktiviteter. Baserat på data som erhållits hos vuxna har bilastin godkänts för behandling av barn med CU under långa perioder för att få kontroll över symtomen. Den utmärkta säkerhetsprofilen tyder på att det också skulle kunna ha en gynnsam inverkan på skolprestationer, kognitiva aktiviteter och beteende hos barn.