KONKLUSIONER
Denna studie fann ingen statistiskt signifikant skillnad i risken för total dödlighet mellan de olika behandlingsalternativen, vilket tyder på att den totala dödligheten inte påverkas väsentligt av valet av sulfonylurea. I subanalysen av patienter med dokumenterad KAD fanns dock en trend mot en ökad total mortalitetsrisk med glyburid jämfört med glimepirid (hazardkvot 1,36 ), och överraskande nog en trend mot en ökad mortalitetsrisk med den SUR1-specifika sulfonylurean glipizid jämfört med glimepirid (1.39 ), observerades, vilket tyder på att glimepirid kan vara den föredragna sulfonylurean hos dem med underliggande CAD.
Och även om studien inte fann någon uppenbar skillnad i mortalitetsrisk mellan patienter som behandlades med specifika sulfonylureor, är det fortfarande möjligt att vissa skillnader i mortalitet verkligen kan existera. Det fanns betydligt färre patienter i CAD-subanalysen och resultaten visade en stark trend mot en minskad risk med glimepirid. Det är fullt möjligt att ett större urval skulle ha upptäckt en signifikant skillnad. Det skulle dock inte vara lämpligt att utföra en effektberäkning i efterhand eftersom icke-signifikanta P-värden tenderar att förknippas med låg effekt även om urvalsstorleken var tillräcklig (15). En kliniskt betydelsefull skillnad i mortalitet verkar osannolik i huvudanalysen av alla patienter med tanke på den stora urvalsstorleken. Punktskattningarna (hazardkvoter) låg alla mycket nära 1.
En betydande multikollinearitet i en regressionsmodell kan leda till felaktiga slutsatser om sambandet mellan enskilda variabler (t.ex. typ av sulfonylurea) och det aktuella utfallet. Vi beräknade variansinflationsfaktorerna för sulfonylureajämförelserna. Variansinflationsfaktorerna varierade från 1,93 till 1,95 i hela kohorten och 2,35 till 2,40 i undergruppen av patienter med dokumenterad CAD, vilket enligt Snee (16) tyder på att det är osannolikt att betydande multikollinearitet föreligger.
Det finns en diskrepans i litteraturen när det gäller risken för dödlighet (total eller kardiovaskulär dödlighet) med specifika sulfonureider. I en nyligen publicerad rapport fann man inga väsentliga (statistiskt signifikanta) skillnader i vare sig 30-dagars- eller 1-års mortalitet hos användare av olika sulfonureider efter hjärtinfarkt (även om användning av gliclazidmonoterapi visade en tendens till lägre mortalitet ), vilket tyder på att mortaliteten inte påverkas väsentligt av valet av sulfonureid (17). Khalangot et al. (18) fann dock att den totala mortaliteten var lägre för gliclazid och glimepirid jämfört med behandling med glibenklamid (glyburid) (0,33 , P < 0,001 respektive 0,605 , P < 0,01) samt att den kardiovaskulära mortaliteten minskade med gliclazid jämfört med glibenklamid (glyburid) (0,29 , P < 0,001). Punktskattningarna (hazardkvoter) skiljer sig mycket mellan analyserna utförda av Horsdal et al. (17) och oss själva jämfört med analysen utförd av Khalangot et al. (18), troligen på grund av att Khalangot et al. justerat för få variabler, varav många kan ha orsakat förväxling.
Det finns en mängd olika föreslagna mekanismer för en ökad mortalitetsrisk med specifika sulfonureider. Trots de olika effekterna av enskilda sulfonureider på SUR-receptorerna och myokardiell ischemisk prekonditionering finns det också olika effekter när det gäller risken för hypoglykemi, oberoende av deras SUR-bindande egenskaper, vilket kan påverka mortaliteten (13). Bland de sulfonureider som studerades i vår analys är glyburid det vanligaste medlet som förknippas med dokumenterad hypoglykemi (19). Glyburid har visat sig fortsätta att stimulera insulinutsöndringen vid djup hypoglykemi i större utsträckning jämfört med glimepirid (20), delvis på grund av att glyburid ackumuleras i β-cellen (21), till skillnad från andra sulfonureider, vilket förlänger insulinutsöndringen. Hypoglykemi kan således spela en dominerande roll för att öka risken för dödlighet (mer än olika selektivitet och effekter på SUR-receptorer respektive ischemisk prekonditionering), vilket tidigare har rapporterats med sulfonureider, särskilt i jämförelse med metformin (14,22⇓-24). Förutom den ökade risken för hypoglykemi som dokumenterats med glyburid (och de skillnader i andra farmakologiska egenskaper som är inneboende i de enskilda sulfonureiderna: SUR-specificitet och effekter på ischemiskt myokard), har glipizid, glimepirid och glyburid i allmänhet mycket liknande biverkningsprofiler.
Den aktuella studien har begränsningar som är inneboende i de flesta retrospektiva studier. Analysen baserades på exponering för ett läkemedel baserat på det initiala receptet som registrerades i EHR; det finns dock ingen dokumentation om följsamhet till det ordinerade läkemedlet. Den förskrivna medicinen vid baslinjen definierade vilken läkemedelsgrupp patienten tillhörde, men exponeringstiderna för medicineringen efter baslinjen är okända. Enligt nuvarande kliniska rutiner är det mer sannolikt att ytterligare medel läggs till en grundmedicinering än att man byter från en läkemedelsklass till en annan eller från en sulfonylurea till en annan. Ungefär 70 % av kohorten förblev på ett enda läkemedel (baslinjemedicinering) under hela sin tid i kohorten.
Medicineringsgrupperna i vår studie var inte balanserade med avseende på baslinjevariabler och riskfaktorer; den multivariabla analysen justerade dock för de skillnader i baslinjevariabler och riskfaktorer som hade störst relevans med avseende på risken för dödlighet. Även om vissa kovariater kan ha förändrats med tiden, skulle vi inte förvänta oss att dessa förändringar skulle gynna en specifik sulfonylurea jämfört med en annan (förutom de inneboende egenskaperna hos de enskilda medlen). Icke desto mindre kunde vi inte justera för skillnader i omättade variabler eller egenskaper.
Sulfonylurea monoterapi randomiserades inte i den aktuella studien, så selektionsbias kan förekomma. Det är möjligt att en sulfonylurea kan ha valts framför en annan på grund av kostnad (Food and Drug Administration godkände inte generiska formuleringar av glimepirid för första gången förrän i november 2005), patientens ålder, minskad glomerulär filtrationshastighet, risk för hypoglykemi eller uppfattade olika effekter på myokardiell ischemisk prekonditionering. Även om ålder och njurinsufficiens är förknippade med en ökad risk för dödsfall, justerades dock den multivariabla analysen för skillnader i utgångsålder och njurfunktion, så detta bör inte förklara resultaten. För att ta hänsyn till att generisk glimepirid inte var tillgänglig under hela vår studietid justerade vi för socioekonomisk status genom att inkludera medianhushållsinkomsten uppskattad från postnummerdata från folkräkningen år 2000 i den multivariabla analysen.
Stärkheterna i studien är bland annat en stor kohort av patienter som följdes i upp till 8 år och läkemedlens effekt i verkligheten i en varierad patientpopulation. Dessutom har vi justerat för många baslinjevariabler (som noggrant fångas upp av EHR) som har betydande effekter på mortaliteten. Dessutom gjorde kopplingen av vårt utfall till SSDI det möjligt för oss att fånga mortaliteten hos de patienter som förlorat sin uppföljning i EHR.
Våra resultat identifierade inte någon ökad mortalitetsrisk bland de enskilda sulfonureiderna (glyburid, glipizid eller glimepirid) i hela kohorten, men hittade bevis för en trend mot en övergripande mortalitetsminskning med glimepirid hos dem som hade dokumenterad CAD, vilket tyder på att glimepirid kan vara den föredragna sulfonureidpreparaten hos dem som har underliggande CAD. Litteraturen innehåller motstridiga resultat om huruvida en ökad total risk för mortalitet (eller kardiovaskulär mortalitet) följer med de olika sulfonureiderna (12,17,18). Denna diskrepans skulle stödja prospektiva studier för att fastställa om skillnaden i farmakologiska egenskaper som är inneboende i enskilda sulfonureider översätts till skillnader i risken för negativa kardiovaskulära utfall och total mortalitet, särskilt hos patienter med befintlig CAD.