Abstract
Hashimotos tyreoidit (HT) och Graves sjukdom (GD) är de två vanligaste autoimmuna sjukdomsprocesserna som påverkar sköldkörteln. Förhållandet mellan de två är komplext och inte klart förstått. Det har teoretiserats att HT och GD är 2 separata sjukdomsprocesser på grund av unika genetiska skillnader som påvisats genom genomstudier. Å andra sidan har man, baserat på förekomsten av både HT och GD hos enäggstvillingar och inom samma familj, ansett att de utgör två ändar av samma spektrum. I denna fallrapport beskrivs tre patienter som presenterades med tyreotoxikos på grund av både GD och HT. Den första presentationen var tyrotoxikos på grund av GD som behandlades med antithyreoidmedicin följt av en tillfällig upplösning. De fick alla därefter återfall i tyreotoxikos i form av hashitoxikos på grund av HT, och så småningom utvecklade alla tyreotoxikos på grund av GD, vilket krävde radioablationsbehandling.
1. Introduktion
Hashimotos tyreoidit (HT) och Graves sjukdom (GD) är 2 autoimmuna sköldkörtelsjukdomar som står för majoriteten av förvärvad sköldkörteldysfunktion i den pediatriska populationen . Det har föreslagits att de är två helt separata sjukdomsprocesser på grund av unika genetiska skillnader som påvisats i genomstudier . Å andra sidan har man, baserat på förekomsten av både HT och GD hos enäggstvillingar och i samma familj, ansett att de representerar två ändar av samma spektrum. En gemensam mekanism som föreslagits för deras utveckling är förlust av tolerans mot flera sköldkörtelantigen, inklusive TSH-receptor (TSHR), tyroglobulin och sköldkörtelperoxidas . Detta leder till att T-lymfocyter infiltrerar sköldkörteln som sedan kan följa två olika vägar, beroende på balansen mellan T-helper 1-celler (Th1) och T-helper 2-celler (Th2). Th1-cellsmedierad autoimmunitet leder till sköldkörtelcellsapoptos och hypotyreos vid HT medan ett hyperreaktivt Th2-medierat humoralt svar mot TSHR med stimulerande antikroppar resulterar i GD-thyreotoxikos .
Och även om den exakta incidensen av HT i den pediatriska populationen är okänd, är den mycket vanligare än GD . Eftersom presentationen vanligen är asymtomatisk ställs diagnosen vanligen tillfälligt genom rutinmässiga biokemiska tester . Kliniskt kan HT uppvisas med en fast, icke-tjock struma och ibland med kliniska tecken på hypotyreos . I sällsynta fall kan HT uppvisa Hashitoxikos, som är en övergående form av tyreotoxikos som beror på frisättning av förbildat sköldkörtelhormon på grund av inflammatorisk förstörelse av sköldkörtelceller . Eftersom inflammationen försvinner och eftersom frisättningen av sköldkörtelhormon inte beror på en pågående stimulering av TSHR, sker en upplösning vanligtvis inom några månader. Det är vanligtvis asymtomatiskt, med vanligtvis endast milda kliniska symtom på tyreotoxikos om de finns .
Och även om GD är mycket mindre frekvent än HT, med en incidens på cirka 1 : 10 000, är det den vanligaste orsaken till tyreotoxikos i den pediatriska populationen . Kliniskt kan GD visa sig med en fast, icke-tender struma, oftalmopati, perifer tremor, fascikulationer i tungan, takykardi och/eller hypertoni .
Diagnosen av HT bekräftas av förekomsten av antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (anti-TPO Ab) och antikroppar mot tyroglobulin (anti-TG Ab) . Diagnostik för GD bygger på identifiering av TSHR-autoantikroppar som mäts med två olika tester. Den första är en radioreceptoranalys som mäter TSHR-autoantikropparnas förmåga att konkurrera med radiomärkt sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) för att binda till TSHR. Dessa kallas vanligen TSH-bindningshämmande immunoglobuliner (TBII). Det andra diagnostiska testet är en bioassay som mäter TSHR-autoantikropparnas förmåga att stimulera TSHR-aktivitet via produktion av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) . Dessa antikroppar, som kallas sköldkörtelstimulerande immunglobuliner (TSIG), är den direkta orsaken till tyreotoxikos vid GD.
Interessant nog kan anti-TPO Ab och anti-TG Ab upptäckas hos upp till 70 % av patienterna med GD, utöver TBII- och TSIG-antikroppar vid diagnostillfället . Det omvända gäller dock inte för HT, där endast TPO- och/eller TG-antikroppar vanligtvis är förhöjda .
Vi rapporterar 3 patienter som presenterades med biokemisk och klinisk tyrotoxikos på grund av GD och som sedan, efter förmodad spontan upplösning av den initiala tyrotoxikosen, upplevde återfall av biokemisk tyrotoxikos på grund av Hashitoxikos, följt av en tredje period av biokemisk och klinisk tyrotoxikos på grund av GD.
2. Fallpresentation
Fall 1. En 15-årig kvinna diagnostiserades med tyreotoxikos baserat på förhöjt fritt T4 (FT4) på 2,4 ng/dL (0,9-1,4) och undertryckt TSH på 0,02 mIU/L (0,5-4,3) som identifierades vid utredning för oregelbunden mens. Ytterligare tester visade förhöjt anti-TPO Ab vid 180 IU/mL (0-35) och anti-TG Ab vid 136 IU/mL (0-20); TBII var förhöjt vid 22 % (≤16), med TSIG inom det normala intervallet vid 119 % (≤125). Fysisk undersökning avslöjade endast en fast, icke ömma struma. I123 sköldkörtelupptag och skanning avslöjade ökat 4-timmars upptag vid 34 % (5-15 %) och 24-timmars upptag vid 62 % (15-35 %).
Thyrotoxikos på grund av GD diagnostiserades men behandlades inte på grund av avsaknad av signifikanta symtom. Efter 6 månader utvecklades en förvärrad biokemisk tyrotoxikos i samband med palpitationer, sömnlöshet, viktminskning, fascikulationer i tungan, perifer tremor, takykardi och hypertoni. Testerna visade en toppnotering av FT4 på 10,4 ng/dL och ett undertryckt TSH på 0,01 mIU/L. TBII-antikroppar hade ökat till 49 % och TSIG-positiva till 158 %. Methimazolbehandling (MMI) inleddes, med biokemisk och klinisk upplösning av tyreotoxikos inom 2 månader. Efter 18 månaders behandling, med GD-antikroppar negativa, avbröts MMI för att bedöma spontan upplösning. Hon förblev biokemiskt och kliniskt eutyreoid i 4 månader utan MMI. Biokemisk tyreotoxikos utan kliniska symtom utvecklades efter 4 månader (topp FT4 på 2,4 ng/dL och TSH på 0,01 mIU/mL) med upprepade anti-TPO- och TG-antikroppsnivåer på >1000 IU/mL respektive 147 IU/mL, och TBII och TSIG förblev negativa. Upprepad upptagning och skanning av sköldkörteln avslöjade låg 4-timmars upptagning på 2,5 % och låg 24-timmars upptagning på 2,3 %. Denna presentation stämde överens med Hashitoxikos, och på grund av den milda karaktären och förväntan om dess övergående förlopp inleddes inte antithyreoidbehandling.
Efter 6 veckor utvecklades faktiskt primär hypotyreos (FT4 på 0,6 ng/dL och TSH på 25,66 mIU/mL) för vilken tyroxinersättningsbehandling inleddes. Inom tre månader diagnostiserades dock klinisk och biokemisk tyrotoxikos som, trots att behandlingen avbröts, försämrades (topp FT4 på 3,9 ng/dL och TSH på 0,01 mIU/mL). Upprepad I123 sköldkörtelupptagning och skanning visade förhöjt 4 timmars och 24 timmars upptag vid 34 % respektive 62 %. radiojodablation (RAI) utfördes framgångsrikt med utveckling av primär hypotyreos inom 2 månader när tyroxinersättningsbehandlingen återupptogs.
Fall 2. En 14-årig man presenterade sig med en två månaders historia av palpationer, nervositet, sömnlöshet, värmeintolerans och viktnedgång på 10 lb. Den inledande undersökningen avslöjade en icke-tender, fast struma, fascikulationer i tungan, perifer tremor, ökade djupa senreflexer, takykardi och hypertoni. Han diagnostiserades med tyreotoxikos på grund av GD baserat på wFT4 på 5,6 ng/dL och TSH på <0,01 mIU/mL och positiv TBII vid 34 % (≤16) och TSIG vid 130 % (≤125); anti-TPO Ab och anti-TG Ab var positiva vid 107 IU/mL (<35) respektive 90 IU/mL (<20). Han behandlades med MMI-behandling, som sedan avbröts efter 24 månader, varefter han förblev kliniskt och biokemiskt eutyreoid under en 12-månadersperiod.
Och även om han var asymtomatisk, visade uppföljande testning biokemisk tyreotoxikos (toppvärde för FT4 på 3,9 ng/dL och TSH på 0,01 mIU/mL), med anti-TPO- och anti-TG Ab-nivåer på 308 IU/mL respektive 147 IU/mL, och negativa TBII- och TSIG-antikroppsnivåer. I123 sköldkörtelupptag och skanning visade ett lågt 4-timmars upptag på 3 % och 24-timmars upptag på 5 %. Hashitoxikos diagnostiserades då men krävde ingen behandling. Efterföljande klinisk och biokemisk övervakning visade dock på ökande FT4-nivåer med tillhörande utveckling av klinisk tyreotoxikos. Upprepad upptagning och skanning av sköldkörteln visade på förhöjda 4-timmars och 24-timmars upptag på 70 % respektive 82 %. Han genomgick RAI med utveckling av hypotyreos inom en månad och har sedan dess fått tyroxinersättningsbehandling.
Fall 3. Den tvåäggstvillingssyster till Case presenterade sig vid 17 års ålder på vår akutmottagning med nervositet, ångest, fascikulationer i tungan, perifer tremor samt hypertoni och takykardi. Testerna visade extremt förhöjt FT4 på >7,77 ng/dL (0,9-1,8) med TSH undertryckt på 0,01 mIU/mL (0,35-5,5); TSIG var positivt på 432 % (<140) och TBII på 83,2 % (≤16), med positivt anti-TPO Ab på 606 IU/mL (<35); anti-TG Ab var negativt. Hon diagnostiserades med tyrotoxikos på grund av GD för vilken hon inleddes med MMI-behandling. Efter 18 månaders behandling och med negativa TSIG- och TBII-antikroppar inleddes en prövning utan MMI. Hon förblev kliniskt och biokemiskt eutyreoid utan MMI under en period av 12 månader då biokemisk tyrotoxikos utvecklades. FT4 nådde en toppnotering på 3,0 ng/dL och TSH var undertryckt till 0,002 mIU/mL. Anti-TPO Ab förblev positivt vid 612 IU/mL med TSIG- och TBII-nivåer som fortfarande var negativa. Hon förblev asymtomatisk. I123-sköldkörtelupptag och skanning avslöjade ett lågt 4-timmars upptag på 2,9 % (5-15) och ett lågt 24-timmars upptag på 4,7 % (10-35), vilket tyder på Hashitoxikos. Därefter utvecklade hon kliniska tecken på tyreotoxikos med en toppnotering av FT4 på 7,4 ng/dL och undertryckt TSH på 0,001 mIU/mL. TSIG och TBII var nu positiva till 506 % respektive 78,3 % och anti-TPO Ab positivt till >900 IU/mL. MMI startades på nytt för återkomst av tyreotoxikos på grund av GD följt av RAI efter att hennes upprepade I123-sköldkörtelupptag och skanning avslöjade förhöjda 4-timmars och 24-timmars upptag på 66 respektive 68 %. Efter RAI utvecklade hon primär hypotyreos som behandlades med tyroxinersättningsbehandling.
3. Diskussion
Detta är tre mycket intressanta patienter som presenterades med 3 faser av tyrotoxikos, inledningsvis med både biokemisk och klinisk tyrotoxikos på grund av GD, följt av avstängning från MMI-behandlingen av återfall i biokemisk tyrotoxikos enbart på grund av Hashitoxikos, och sedan återigen med både biokemisk och klinisk tyrotoxikos på grund av GD.
Det exakta förhållandet mellan HT och GD fortsätter att debatteras. De har föreslagits vara 2 separata sjukdomsprocesser delvis baserat på studier av skanning av hela arvsmassan hos människor som avslöjade unika skillnader mellan loci som är associerade med HT och GD . Alternativt har de betraktats som 2 ändar av samma spektrum. Detta grundar sig på rapporter som beskriver förekomsten av HT hos en och GD hos den andra av enäggstvillingar , förekomsten av HT och GD i samma familj och HT efter GD hos samma patient .
Det går inte att hävda att Hashitoxikos och inte GD var orsaken till den initiala tyreotoxikosen hos alla 3 patienterna. Baserat på thyrotoxikosens svårighetsgrad, förekomst av kliniska symtom och tecken, behov av farmakologisk behandling, thyrotoxikosens varaktighet och förekomst av positiva TSIG- och TBII-antikroppar är det rimligt att dra slutsatsen att etiologin till den initiala thyrotoxikosen var GD.
Den återkommande thyreotoxikosen, i samband med förekomsten av HT-antikroppar när GD-antikroppar förblev negativa, och det milda förloppet i samband med avsaknad av kliniska symtom och tecken var alla suggestiva för Hashitoxikos och inte GD. Dessutom visade upprepade I123-upptag och skanningar upptag som tyder på en inflammatorisk sköldkörtelinflammation i samband med HT och inte ett ökat upptag som är diagnostiskt för GD.
En annan möjlig men osannolik förklaring, åtminstone för övergången från tyrotoxikos till eventuell hypotyreos hos patienterna, kan ha varit förekomsten av TSHR-autoantikroppar vid GD som hämmar TSH-bindningen till TSHR (TSHR-blockerande antikroppar eller TSH-stimuleringsblockerande immunglobuliner) med efterföljande hypotyreos . Förekomsten av dessa antikroppar är dock inte bara ett extremt sällsynt biokemiskt fenomen, utan även negativa TBII-tester vid den tidpunkten tydde på att dessa och andra TSHR-autoantikroppar inte förekom.
Vi anser att denna rapport är viktig eftersom den inte bara är den första som rapporterar thyreotoxikos på grund av GD, sedan på grund av Hashitoxikos och sedan på grund av GD hos samma individer, utan också att samverkan mellan dessa 2 autoimmuna processer lyfter fram konceptet att dessa inte är separata processer utan delar av samma autoimmuna spektrum.
Kompletterande intressen
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.