Abstract
Denna artikel granskar litteraturen om hur preeklampsi påverkar inte bara mamman utan särskilt barnen. Genomgången pekar på det högre blodtrycket hos barn födda av preeklamptiska mödrar jämfört med kontroller, deras ökade benägenhet att drabbas av stroke, minskningen av deras kognitiva förmåga och deras sårbarhet för depression. Mekanismer som kan framkalla dessa förändringar betonas, särskilt placentans vaskulära insufficiens och de resulterande hypoxiska och proinflammatoriska miljöer i vilka fostret utvecklas. Den föreslagna hypotesen är att dessa förändringar i miljön mellan foster och placenta leder till en epigenetisk programmering av barnet mot en högre benägenhet för kärlsjukdomar. Den viktigaste rekommendationen i översynen är att det, inom etiska gränser, tydligt bör framgå av journalen för personer som fötts av preeklamptiska mödrar att denna händelse inträffat och att den bör göras tillgänglig för de drabbade personerna så att förebyggande åtgärder mot vaskulära komplikationer och livsstilsförändringar som kan mildra dessa kan införas.
1. Introduktion
Graviditet är ett övergående tillstånd, men när det kompliceras av preeklampsi har det bestående effekter på både mor och barn. Denna artikel beskriver de kort- och långsiktiga konsekvenserna av preeklampsi för både mor och barn, med tonvikt på barnens sårbarhet för kärlsjukdom och kognitiv nedsättning, och sammanfattar de potentiella patofysiologiska mekanismer som spelar in. Syftet är också att belysa behovet av att lättare identifiera individer vars mödrar var preeklamptiska så att förebyggande åtgärder kan sättas in för att undvika de vaskulära sjukdomskomplikationerna.
Artikeln är resultatet av flera litteratursökningar via PubMed och andra sökmotorer som sträcker sig från 2000 till 2012. Företräde gavs åt metaanalyser och stora hälsoundersökningar. De artiklar som refereras i denna artikel valdes ut eftersom de bidrog till att förstå den bredare bild som växer fram om vikten av preeklampsi som ett långsiktigt hot mot moderns och barnets hälsa.
2. Definition och prevalens av preeklampsi
American College of Obstetricians and Gynecologists definierar preeklampsi som hypertoni med ett systoliskt blodtryck på 140 mm/Hg eller högre eller ett diastoliskt blodtryck på 90 mm/Hg eller högre som inträffar efter 20 veckors graviditet hos en kvinna med tidigare normalt blodtryck. Hypertonin måste kombineras med proteinuri, definierat som urinutsöndring av 0,3 g protein eller mer i en 24-timmars urinsamling . Man inser dock alltmer att preeklampsi är en systemisk sjukdom som har både kort- och långsiktiga konsekvenser för både mor och avkomma. Det finns också en oro för att incidensen och prevalensen av preeklampsi ökar i samhället i takt med att några av de kända riskfaktorerna för detta tillstånd ökar.
I hela världen varierar prevalensen av preeklampsi mellan 3 och 8 % av alla graviditeter . Prevalensen verkar dock variera beroende på plats och etnisk bakgrund. I en stor studie av nästan en miljon kvinnor från New York City var prevalensen av preeklampsi 3,2 %. En koppling mellan denna händelse och etnicitet visade att ostindiska kvinnor hade den lägsta risken för preeklampsi (1,4 %) och att mexikanska kvinnor hade den högsta risken (5,0 %) . ECLAXIR-studien i Frankrike visade att afrikanskt ursprung var en riskfaktor för preeklampsi.
3. Riskfaktorer och predispositioner för preeklampsi
Kvinnor i hög ålder uppvisar mer preeklampsi än yngre kvinnor. En registerbaserad studie från Finland visade att under 35 års ålder var preeklampsifrekvensen 6,4 %, men hos kvinnor över 35 år steg frekvensen till 9,4 % . I studien identifierades dessutom andra samband med preeklampsi, t.ex. ett kroppsmasseindex (BMI) på mer än 25 och en högre förekomst av diabetes och kroniskt högt blodtryck hos modern. Detta bekräftades av två nyligen genomförda studier, en som omfattade 220 patienter från Saudiarabien och som visade att patienter med graviditetsdiabetes mellitus hade en betydligt högre förekomst av preeklampsi och för tidig förlossning, och en studie av 2 056 graviditeter från Qatar som visade att förekomsten av preeklampsi var 7,3 % hos kvinnor med graviditetsdiabetes och 3,8 % hos kvinnor utan graviditetsdiabetes . Däremot visade en stor norsk studie som omfattade mer än 200 kvinnor som födde barn mellan 1967 och 2008 att förekomsten av preeklampsi ökade mer med tiden bland yngre än bland äldre kvinnor . En annan studie från USA visade att graviditetshypertoni, preeklampsi i en tidigare graviditet, ett BMI på mer än 30 och afroamerikansk ras alla var prediktiva för preeklampsi sent efter förlossningen, och en studie från Taiwan bekräftade att ett förhöjt BMI ökade riskerna för graviditetsdiabetes mellitus, preeklampsi och för tidig förlossning . Vid tonårsförlossningar, definierade som mödrar ≤18 år, utvecklade 8,9 % preeklampsi, och de starkaste sambanden fanns med BMI på över 40 och förhöjd viktökning under graviditeten . Förhöjt BMI och graviditetsdiabetes framstår således konsekvent som riskfaktorer för preeklampsi hos modern.
4. Konsekvenser av preeklampsi för modern
Och även om preeklampsi är ett övergående fenomen finns det både akuta och långsiktiga betydande konsekvenser för den moder som drabbas av detta tillstånd. Tillståndet är förknippat med betydande dödlighet, och svarta kvinnor hade 3,1 gånger större risk att dö i detta tillstånd än vita kvinnor . Hos mödrar som överlever finns det ett antal kort- och långsiktiga konsekvenser av preeklampsi.
4.1. Kortsiktiga konsekvenser för modern av preeklampsi
4.1.1.1. Vaskulär
Kvinnor som har haft en graviditet som komplicerats av preeklampsi har en ökad risk för antenatal stroke . Denna allvarliga graviditetskomplikation var förknippad med en tidigare historia av migrän och graviditetsdiabetes . En viss insikt i patofysiologin för den ökade risken för stroke erhölls från en studie av 40 kvinnor med obehandlad preeklampsi som jämfördes med 40 matchade friska gravida kvinnor . De med obehandlad preeklampsi uppvisade ökad hjärtminutvolym och hjärtats slagvolym samt ökat systemiskt kärlmotstånd, vilket fick författarna att dra slutsatsen att den hypertoni som förknippas med obehandlad preeklampsi beror på ökad hjärtminutvolym och mild vasokonstriktion med minskad diastolisk funktion. Detta bekräftades av en nyligen genomförd ekokardiografisk studie . Khalil och medarbetare visade i en screeningstudie att kvinnor som utvecklar preeklampsi har högre systoliskt blodtryck i aorta och arteriell stelhet, vilket är uppenbart redan under graviditetens första trimester . Dessutom är risken för stroke större när graviditeten är förknippad med akut mikroalbuminuri i avsaknad av befintlig njursjukdom, och sambandet kvarstår även efter justering för etablerade kardiovaskulära riskfaktorer .
4.1.2. Icke-vaskulära
Ett antal ytterligare kliniskt relevanta icke-vaskulära konsekvenser för modern kan noteras under preeklampsifasen, vilket bekräftar att preeklampsi är ett syndrom med multiorganpåverkan. Det finns en försämring av moderns njurfunktion med möjlighet till en ökning av serumkreatinin till mer än 0,9 g/L, leverpåverkan med förhöjda leverenzymer, lungödem (särskilt vid allvarlig preeklampsi), hematologiska störningar inklusive trombocytopeni, hemolys och disseminerad intravaskulär koagulation, neurologisk påverkan med synstörningar, allvarlig huvudvärk och hyperreflexi samt intrauterin tillväxthämning . Kvinnor med preeklampsi i tredje trimestern uppvisade också betydligt högre nivåer av serumprocalcitonin, C-reaktivt protein (CRP) och plasma D-dimernivåer, och dessa hematologiska index var betydligt högre hos patienter med svår preeklampsi jämfört med mild preeklampsi . Frekvensen av mycket tidig för tidig förlossning (mindre än 32 veckors graviditet) var 21,2 % vid okomplicerad preeklampsi jämfört med 37,2 % vid preeklampsi som komplicerats av tidigare kronisk hypertoni .
4.2. Långsiktiga konsekvenser av preeklampsi för modern
De flesta långsiktiga konsekvenserna av preeklampsi hos modern är vaskulära. I en nyligen publicerad artikel av Smith och medarbetare uppskattades risken för kardiovaskulära sjukdomar (CVD) efter en graviditet som komplicerats av preeklampsi genom att jämföra CVD-händelser hos 118 kontrollkvinnor och 99 preeklamptiska kvinnor . Totalt 18,2 % av de preeklamptiska kvinnorna och 1,7 % av kontrollkvinnorna hade en hög 10-årsrisk (OR 13,08; 95 % konfidensintervall (Cl) 3,38 till 85,5), 31,3 % av de preeklamptiska kvinnorna och 5 % av kontrollkvinnorna hade en hög 10-årsrisk.1 % av kontrollkvinnorna hade en hög 30-årsrisk (OR 8,43; 95 % Cl 3,48-23,23), och 41,4 % av de preeklamptiska kvinnorna och 17,8 % av kontrollkvinnorna hade en hög livstidsrisk för CVD (OR 3,25; 95 % Cl 1,76-6,11). Davis och medarbetare konstaterar att kvinnor som har haft en graviditet som komplicerats av preeklampsi har en 4-faldigt ökad risk för senare kardiovaskulär sjukdom .
Det finns också en ökad cerebrovaskulär risk för preeklamptiska kvinnor senare i livet. När 73 före detta preeklamptiska kvinnor matchades med avseende på ålder och tid sedan graviditeten med kontrollkvinnor, visade MRT-undersökningar hos de före detta preeklamptiska kvinnorna betydligt oftare och allvarligare skador i den vita substansen i hjärnan . Denna ökade cerebrovaskulära risk mättes 18 år efter graviditeten i en prospektiv kohortstudie med mer än 3 000 kvinnor. Den visade att den beräknade 10-åriga risken för cerebrovaskulär sjukdom vid preeklampsi hade en oddskvot på 1,31 (95 % KI: 1,11, 1,53) jämfört med kvinnor utan preeklampsi . Författarna föreslår att preeklampsi kan vara en bättre prediktor för framtida cerebrovaskulär sjukdom än andra graviditetsassocierade avvikelser. Detta bekräftas av en landsomfattande studie från Sverige där nästan en miljon kvinnor undersöktes. Studien visade att risken för cerebrovaskulär sjukdom hos modern ökade med sjunkande gestationsålder. Riskkvoten för cerebrovaskulär sjukdom varierade från 1,39 (95 % KI 1,22-1,53) till 2,57 (95 % KI 1,97-3,34) för mödrar som fötts med liten graviditetsålder .
Fem till åtta år efter förlossningen jämförde Kvehaugen och medarbetare i Norge 26 par med mor och barn från graviditeter som komplicerats av preeklampsi med par från okomplicerade graviditeter och visade att endotelfunktionen var betydligt nedsatt hos både mödrar och barn efter preeklampsi, särskilt när den kombinerades med barn med liten födelseålder. Detta inkluderade mätningar av fMS-liknande tyrosinkinas och CRP som var förhöjda i preeklampsi-gruppen jämfört med kontrollerna. Dessa förändringar återfanns även hos spädbarnen . CRP har korrelerats med vaskulära komplikationer och är nu accepterat och används som en markör för vaskulär sårbarhet . En annan studie har nyligen bekräftat sambandet mellan antiangiogena proteiner i andra trimestern och preeklampsi.
Dessa studier visar entydigt att mödrar som utsatts för preeklamptiska graviditeter har en högre förekomst av cerebrovaskulära och kardiovaskulära sjukdomar. Även om det inte har gjorts några studier om eventuell kognitiv nedsättning hos kvinnor som fött barn i samband med preeklampsi, har den ökade cerebrovaskulära risken och förekomsten av lesioner i den vita substansen på MRT-undersökningar förknippats med detta utfall i flera andra studier .
5. Kort- och långsiktiga konsekvenser av preeklampsi för avkomman
En rad kardiovaskulära och andra komplikationer har rapporterats hos barn födda av preeklamptiska mödrar.
5.1. Kardiovaskulära, cerebrovaskulära, kognitiva och psykiatriska
En systematisk genomgång och metaanalys av studier som rapporterar traditionella kardiovaskulära riskfaktorer hos barn som utsatts för preeklampsi jämfört med kontroller visade ett 2,39 mm/Hg (95 % KI: 1,74-3,05; ) högre systoliskt och ett 1,35 mm/Hg högre diastoliskt blodtryck (95 % KI: 0,90-1,80; ) under barndomen och i unga vuxenålder. Dessutom var BMI hos dessa barn betydligt högre, men det fanns inte tillräckligt med bevis för att identifiera konsekventa variationer i lipidprofilen eller glukosmetabolismen . En australiensisk studie visade å andra sidan att avkommor till kvinnor som drabbats av hypertensiva störningar under graviditeten hade 3,46 mm/Hg högre systoliskt blodtryck och 3,02 mm/Hg högre diastoliskt blodtryck vid 21 års ålder . I en stor brittisk kohort, som bedömdes vid 9-12 års ålder efter graviditeten och som omfattade par mellan mor och avkomma, rapporterade Lawlor och medarbetare att avkomman till kvinnor med preeklampsi hade ett högre systoliskt blodtryck på 2,04 mm/Hg, även när analyserna justerades för moderns och avkommans BMI, natriumintag och andra potentiella störfaktorer . Även om dessa blodtrycksförhöjningar verkar blygsamma är det viktigt att komma ihåg att hypertoni hos barn, oavsett etiologi, kan leda till betydande skador på slutorganen .
Med tanke på att hypertoni ökar risken för stroke är det kanske inte förvånande att Kajantie och medarbetare har rapporterat att preeklampsi är förknippat med ökad risk för stroke hos den vuxna avkomman . Det råa riskförhållandet för alla former av stroke bland personer vars mödrar hade preeklampsi var 1,9 (1,2 till 3,0; ), och bland personer vars mödrar hade gestationell hypertoni var det 1,4 (1,0 till 1,8: ).
Fugelseth et al. rapporterade att 45 barn som föddes efter graviditeter som komplicerats av preeklampsi hade betydligt mindre hjärtan, ökad hjärtfrekvens och ökad sen diastolisk hastighet (A-våg, vid mitralisklaffans fästen), vilket stöder slutsatsen att den kardiovaskulära fenotypen hos avkommor till mödrar som drabbats av preeklampsi är förändrad .
Åldersrelaterad förändring av den kognitiva förmågan hos avkommor till mödrar som haft högt blodtryck under graviditeten har studerats av en grupp i Finland. De visade att män som föddes efter graviditeter som komplicerats av hypertoni hade 4,36 poäng lägre på den totala kognitiva förmågan vid 68,5 år (95 % KI, 1,17-7,55). De uppvisade också en större försämring av den totala kognitiva förmågan . Eftersom detta var en studie av militära styrkor ingick inte kvinnor i studien. Nyligen bekräftade en studie från Australien detta samband. Den verbala förmågan vid 10 års ålder bedömdes med Peabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R) och den ickeverbala förmågan med Raven’s Coloured Progressive Matrices (CPM). Avkommor från graviditeter som komplicerats av hypertoni eller preeklampsi hos modern hade en genomsnittlig PPVT-R-poäng som var 1.83 () poäng långsammare än barn från normotensiva graviditeter , och det fanns inget signifikant samband mellan avkommans kön och PPVT-R- eller CPM-poäng. Författarna drar slutsatsen att hypertensiva sjukdomar under graviditeten hos modern är en riskfaktor för en liten minskning av avkommans verbala förmåga.
Barn till preeklamptiska mödrar lider också av psykiatriska störningar. En annan studie av Tuovinen och medarbetare i Finland visade att kvinnliga avkommor som föddes efter graviditeter som komplicerades av hypertoni utan proteinuri hade 1,19 gånger högre risk för psykiska störningar (KI: 1,01-1,41, ) och visade på liknande sätt signifikanta ökningar av risken för humör- och ångeststörningar (KI: 1,11-1,88, ) . Däremot var preeklampsi förknippat med en lägre risk för någon psykisk störning hos den manliga avkomman. Samma grupp hade tidigare rapporterat att primiparösa graviditeter som komplicerats av preeklampsi var förknippade med senare depressiva symtom hos avkomman, oavsett barnens kön .
5.2. Andra komplikationer av preeklampsi hos avkomman
Ozkan och medarbetare har rapporterat att förekomsten av bronkopulmonell dysplasi hos prematura barn födda av en grupp preeklamptiska mödrar var 38,5 % och var betydligt högre än hos barn födda av normotensiva mödrar, som rapporterades vara 19,5 % . Det finns också vissa belägg för att om graviditeten är förknippad med tidigare kronisk hypertoni hos modern kan ytterligare ett antal strukturella fosterskador uppstå . Preeklampsi kan alltså få betydligt större konsekvenser för barn som föds av mödrar med tidigare kardiovaskulär sjukdom.
Interessant nog avslöjade Wikström och medarbetare att det finns en intergenerationell upprepning av störningar i placentadysfunktionen, så att mödrar som föddes små för graviditetsåldern (SGA) drabbades oproportionerligt och signifikant av preeklampsi, placentaabruptur, spontan för tidig födsel och dödfödsel . Jämfört med föräldrar som inte hade fötts med SGA var risken för preeklampsi mer än tre gånger högre om båda föräldrarna hade fötts med SGA, medan motsvarande risk ökade med 50 % om endast modern hade fötts med SGA. Frekvensen av barn med liten gestationsålder ökade till 50,7 % vid preeklampsi jämfört med 5 % hos kontrollerna.
6. Misstänkta mekanismer för överföring från mor till barn
De viktigaste vägarna genom vilka preeklampsi tjänar till att modifiera den vaskulära risken tycks vara hypoxi, antiangiogenes, endotelisk dysfunktion och immunmodifieringar. Dessa vägar verkar individuellt, synergistiskt eller kumulativt förändra den epigenetiska potentialen hos avkommor som utsätts för en preeklampsi-miljö i livmodern, vilket leder till en förändrad vaskulär fenotyp efter födseln.
6.1. Minskad livmoderperfusion och hypoxi
En viktig egenskap hos den preeklamptiska miljön in utero är minskad livmoderperfusion av foster-placenta-enheten, vilket leder till hypoxi och placentafrisättning av reaktiva syrearter (ROS) och cytokiner. Utvecklingen till ett systemiskt oxidativt och inflammatoriskt tillstånd beror på att placenta överuttrycker antiangiogena faktorer som hämmar den normala graviditetsrelaterade angiogenesen och bidrar till systemisk endoteldysfunktion. Avkomman till preeklamptiska mödrar utvecklas således i en miljö med placentainsufficiens och hypoxi med exponering för cirkulerande inflammatoriska och antiangiogena faktorer. Dessa förändrar den långsiktiga risken för kärlsjukdom, sannolikt genom att aktivera mekanismer som minskar transkriptionell aktivitet i endotelet eller förändrar det vaskulära genuttrycket. Onormal placentering under tidig graviditet anses därför vara den viktigaste patologiska faktorn som leder till utveckling av preeklampsi-syndromet.
I djurstudier inducerar mekanisk minskning av uterusartärernas perfusionstryck (RUPP) och blodflöde hos råttor mellan 14 och 19 dagar av dräktigheten en fullständig preeklampsi-liknande fenotyp, inklusive förhöjt blodtryck, förändringar i njurartärernas flöde och dysfunktion av endotelberoende relaxation . Dessutom frigörs senare endotelmikropartiklar som leder till att de proangiogena faktorerna placentaväxtfaktor (PIGF) och vaskulär endotelisk tillväxtfaktor (VEGF) binds. Variationer i tidpunkten för RUPP (tidig respektive sen dräktighet) har visat att tidig exponering för perfusionsavvikelser verkar vara avgörande för att förändra blodtrycksprogrammeringen hos avkomman . En översyn av fördelarna och nackdelarna med denna modell publicerades nyligen .
Den tidiga placentainsufficiens som kvarstår vid preeklampsi leder till en miljö med betydande hypoxi. Lai och medarbetare har visat att möss med normal placenta som utsätts för betydande hypoxi, i kombination med brist på interleukin IL-10 från tidig graviditet, kommer att utveckla preeklampsi-liknande symtom som hypertoni, proteinuri, njurpatologi och intrauterin tillväxtbegränsning . Eftersom avkomman av dessa graviditeter, som komplicerades av preeklampsi-liknande symtom, inte uppvisade några blodtrycksförhöjningar, tror man att enbart hypoxi kan vara otillräckligt för att orsaka blodtrycksförändringar hos avkomman, men att det kan fungera som en utlösande faktor för vad som nu kallas ”preeklampsi-kaskaden” .
6.2. Endoteldysfunktion och minskad angiogenes
Samman med tidig placentainsufficiens och hypoxi är endoteldysfunktion en viktig patofysiologisk mekanism som leder till utvecklingen av preeklampsi-syndromet . När endotelfunktionen väl är etablerad förblir den nedsatt hos kvinnor med tidigare preeklampsi. Effekten av systemisk endotelisk dysfunktion på utvecklingen i livmodern kan visas i musmodeller som är genetiskt manipulerade för att utveckla en systemisk hämning av endotelisk kväveoxidsyntes (eNOS) . När dessa möss avlas med hanar av vildtyp för att producera eNOS-heterozygota avkommor har dessa avkommor högre blodtryck i vuxen ålder än genetiskt likartade avkommor från vildtypmödrar och eNOS-knockout-fäder. Denna skillnad visar hur moderens endoteldysfunktion påverkar utvecklingen in utero av senare blodtrycksavvikelser hos avkomman.
Direkt relaterade till minskad tillgång till kväveoxid och dess efterföljande endoteldysfunktion är förändringar i angiogena faktorer. Förhöjningar av cirkulerande antiangiogena faktorer ses som ett viktigt steg i utvecklingen till preeklampsi från den inledande händelsen med placentainsufficiens. Persistens av angiogena avvikelser hos avkomman anses också leda till bestående endotelisk dysfunktion senare i livet . I djurmodeller utvecklade Maynard och medarbetare en Sprague-Dawley-råttmodell för preeklampsi baserad på adenovirusvektoradministration av sFlt-1, en kompetitiv bindare av placentaväxlingsfaktorn, vid dag 8-9 i dräktigheten . Dessa transfekterade råttor utvecklade högt blodtryck, kraftig proteinuri och glomerulär endotelios. Lu och medarbetare visade också att hanar av avkommor till möss som transfekterats med sFlt-1 uppvisade en ihållande ökning av blodtrycket från dag 1 i livet . Petrozella och medarbetare har visat att sFlt-1 och lösliga endoglinproteiner (sEng) är inblandade i preeklampsi hos människor. Dessa faktorer frigörs från placenta som svar på diffus endotelskada och har betydande effekter på mammans kärlsystem. Även om placenta normalt producerar sFlt-1 och sEng produceras dessa faktorer i större mängder från hypoxiska placenta i graviditeter som påverkas av preeklampsi och interagerar med PIGF och VEGF hos kvinnor som är avsedda att utveckla preeklampsi. Författarna menar att den antiangiogena miljön bäst avspeglas av förhållandet sFlt1 : PIGF som de anser ger en ögonblicksbild av den antiangiogena obalansen. LaMarca och medarbetare har nyligen rapporterat att RUPP stimulerar angiotensin II typ I-receptorn under graviditeten och betonade den viktiga roll som stimulering av denna receptor spelar vid preeklampsi .
6.3. Mikropartiklarnas roll
För att direkt bedöma nivån av endotelskador kan det vara nödvändigt att kvantifiera endotelmikropartiklar (EMP). Dessa är submikroskopiska membranpartiklar som avges från den endoteliala cellväggen vid störningar och som kan identifieras i plasman genom fluorescerande antikroppsmärkning och kvantifieras med flödescytometri. Ett högre totalt antal mikropartiklar observerades hos kvinnor med svår preeklampsi jämfört med normotensiva gravida kvinnor och icke-gravida kvinnor . De endoteliala mikropartiklarna CD31+/42, CD105 och CD62E+ är alla förhöjda hos kvinnor med preeklampsi, och de två första är förknippade med cellapoptos. De har också visat sig ha en positiv korrelation med förhållandet sFlt1 : PIGF, vilket tyder på att antiangiogenesen är relaterad till apoptos av endotelcellerna. På funktionell nivå har González-Quintero och medarbetare hos kvinnor med preeklampsi visat att nivåerna av CD31+/42 och CD62E+ EMP var signifikant korrelerade med genomsnittligt arteriellt tryck och försämrade nivåer av proteinuri . Andra har rapporterat försenad eliminering av dessa EMP upp till en vecka efter abort, vilket stöder teorin att endotelskador kvarstår hos kvinnor med preeklampsi och kan vara relaterade till dess långvariga följder .
6.4. Inflammationens roll
Och även om de exakta komponenterna som framkallar frisättning av mikropartiklar som svar på endotelskada hos en preeklamptisk kvinna är okända, har vissa implicerat proinflammatoriska cytokiner, eftersom dessa är kända för att vara endotelaktivatorer. Cytokiner som tumörnekrosfaktor-α (TNF-α) och IL-1 har visat sig vara förhöjda vid preeklampsi. TNF-α:s roll i förmedlingen av ökningen av SFlt-1 som svar på ischemi i placenta diskuterades nyligen . Freeman och medarbetare har nyligen bekräftat dessa observationer och dessutom rapporterat om en betydande ökning av IL-6/IL-10-förhållandet hos kvinnor som hade haft preeklampsi tjugo år tidigare, vilket visar att inflammationsförändringarna kvarstår . Vid en jämförelse av genuttrycket i placentavävnad från preeklamptiska kvinnor med vävnad från kvinnor med en stark familjehistoria av hjärtsjukdom har gener som är relevanta för immunfunktion och inflammatoriska reaktioner visat sig uttryckas på liknande sätt i dessa två tillstånd . På grund av dessa resultat har preeklampsi karaktäriserats som en intensiv systemisk inflammatorisk miljö . Eftersom kvinnor som lider av autoimmuna tillstånd är kända för att ha en ökad risk att utveckla syndromet, kan en av de utlösande faktorerna för utbredd endotelisk dysfunktion faktiskt vara de immun- och inflammationsmodulationer som förekommer vid preeklampsi. Intressant nog uppvisar nyfödda barn som föds efter preeklamptiska graviditeter också förhöjda nivåer av IL-8 och naturliga mördarceller (NK) med nedsatt T-cellsfunktion .
6.5. Epigenetisk modulering
Vår förståelse av hur minskad livmoderperfusion och hypoxi främjar frisättningen av inflammatoriska cytokiner och förändrar antiangiogena faktorer, vilket leder till systemisk endotel- och kärldysfunktion, är fortfarande begränsad. En föreslagen hypotes som stöder ärftligheten av dessa vaskulära förändringar involverar epigenetisk programmering, varigenom polymorfismer för vissa gener, t.ex. de som kodar för eNOS eller inflammatoriska modulerare, aktiveras av negativa exponeringar, inklusive tidig placentainsufficiens eller hypoxi. Denna aktivering kan sedan leda till förändringar i transkriptionen av nedströms cytokiner eller antiangiogena proteiner. Nivån på endotelskador kan nu kvantifieras genom EMP som kan fungera som en biomarkör för både nuvarande och framtida kardiovaskulära risker.
7. Att minska den blinda fläcken i hälso- och sjukvårdssystemet
De hälsomässiga konsekvenserna av preeklampsi för mamman är så tydliga att en nyligen genomförd genomgång har föreslagit att detta tillstånd kan vara en bättre förutsägelse för framtida vaskulär risk hos mamman än graviditetsassocierad hypertoni eller diabetes . I denna översikt betonas dessutom att betydande hälsokonsekvenser uppstår hos dem som föds av preeklamptiska mödrar. Lyckligtvis finns det nu betydande åtgärder som kan vidtas för att minska risken för vaskulära händelser om man vet att en person i alla åldrar löper en ökad risk för kärlsjukdomar i organ som hjärna och hjärta . Dessa åtgärder kan omfatta proaktiv observation av blodtrycket och vid behov behandling av högt blodtryck samt livsstilsförändringar som kan minska denna och andra komplikationer. Den senaste litteraturen visar till exempel att en högre nivå av daglig fysisk aktivitet skyddar mot kognitiv försämring och hjärnatrofi . Vi känner dock inte till några systematiska insatser som syftar till att informera avkommorna till preeklamptiska mödrar om att de har en ökad risk för vaskulära komplikationer och proaktivt erbjuda dem noggrann uppföljning. Vi har observerat att patienter med kärlsjukdomar vanligtvis inte är medvetna om sina mödrars hälsotillstånd under graviditeten och vid tidpunkten för förlossningen. Denna information bör göras tillgänglig för dem, men detta måste ske inom accepterade etiska gränser, inklusive moderns förhandsmedgivande för att göra denna information tillgänglig. Detta förutsätter också att den person vars mamma var preeklamptisk önskar få ta del av denna information. När dessa gränser har respekterats och kontrollerats kan införandet av elektroniska journaler underlätta denna uppgift, även om detta inte är allmänt tillgängligt. Under tiden rekommenderar vi att barnläkare, familjeläkare och andra vårdgivare föreslår att de personer som de har hand om ska söka upp denna information och göra den till en del av deras permanenta hälsodokumentation. När man väl vet att man är en produkt av en preeklamptisk graviditet bör individen rekommenderas att övervaka vaskulära riskfaktorer och att hålla kontakt med vårdpersonalen för att dra nytta av förebyggande åtgärder. Som denna översikt visar kan konsekvenserna av att inte göra detta vara betydande.
Intressekonflikter
Ingen av författarna har några intressekonflikter att deklarera.