Pediatric Asthma and Viral Infection | Archivos de Bronconeumología

Studier som rapporterar globala analyser av alla patienter med anamnes på bronkiolit, oavsett orsakssamband, avslöjar en prevalens av återkommande väsande andning som varierar från 75 % under de två första levnadsåren, 47 %-59 % mellan 2 och 4 års ålder och 25 %-43 % mellan 4 och 6 år13-16 , och som visar en tydlig tendens att minska med åldern. Endast två prospektiva studier omfattade en långtidsuppföljning av barn som lagts in på sjukhus för bronkiolit, oberoende av det orsakande viruset. De fann en prevalens av astma vid 17-20 års ålder på 41 %-43 % hos patienter med en historia av bronkiolit, jämfört med 11 %-15 % hos kontrollerna; mellan 25 och 30 års ålder var prevalensen 35 %, med betydande inverkan på den hälsorelaterade livskvaliteten.17,18 Dessa uppgifter tyder på att återkommande väsande andning förekommer ofta hos barn efter en episod av bronkiolit, och även att luftvägssymtom ofta återkommer hos unga vuxna efter en lång symtomfri period under barndomen och ungdomsåren. Detta ändrar den tidigare uppfattningen om en relativt god prognos för wheezing i tidig barndom och tyder på att risken för astma och lungfunktionsförändringar kan kvarstå fram till vuxen ålder19,20 .

RSV var det första virus som förknippades med utvecklingen av astma hos barn, även om andra virus, såsom rhinovirus eller de mer nyligen beskrivna HMPB och HBoV, under senare år också har studerats i detta sammanhang.

Respiratoriskt syncytialvirus

RSV är ett RNA-virus från Paramyxoviridae-familjen som ofta orsakar infektioner i de nedre luftvägarna hos spädbarn och små barn.21

1959 beskrev Wittig och Glaser22 för första gången det epidemiologiska sambandet mellan viral bronkiolit i barndomen och den efterföljande utvecklingen av återkommande pipande andning och/eller astma. Sedan dess har många studier utvärderat detta samband, även om de olika metoder som använts gjort det svårt att dra slutsatser som slutgiltigt bevisar detta samband. På senare tid har dock flera prospektiva studier, som nu betraktas som banbrytande23-27 , visat att en historia av bronkiolit orsakad av RSV är en oberoende riskfaktor för utveckling av återkommande väsande andning och medicinskt diagnostiserad astma. Av dessa författare utförde Sigurs et al.27 den längsta uppföljningen hittills, med försökspersoner som uppnådde 18 års ålder vid den sista uppföljningstidpunkten. Den ursprungliga kohorten bestod av 47 spädbarn i åldern 1

, FEV1/FVC) än kontrollgruppen, oavsett om de hade samtidig astma eller inte. De hade också mer utbredd bronkiell hyperreaktivitet och bronkdilatatorrespons. Slutligen rapporterade författarna att de enda två riskfaktorer som var oberoende av varandra med astmadiagnosen vid 18 års ålder var en historia av allvarlig RSV-bronkiolit och förekomst av allergisk rinokonjunktivit. Dessa resultat visar att svår RSV-bronkiolit under de första månaderna av livet är förknippad med utveckling av astma, bronkial hyperreaktivitet och allergisk sensibilisering, och tyder på att detta samband fortsätter fram till vuxen ålder.

Resultaten från en annan referensuppföljningsstudie, Tucson Children’s Respiratory Study, visar att RSV-bronkiolit är en oberoende riskfaktor för utveckling av astma upp till 11 års ålder, men att sambandet försvinner efter 13 års ålder.24 Denna skillnad i långtidsprognos kan vara relaterad till varierande svårighetsgrad av den akuta episoden, eftersom i Sigurs-studien behövde alla patienter läggas in på sjukhus, medan Tucson-kohorten huvudsakligen bestod av polikliniska patienter. Författarna observerade också en större risk för astma bland barn som använde mer vårdresurser under den akuta bronkiolitsepisoden28 .

RSBEL-studien (RSV Bronchiolitis in Early Life) stöder också sambandet mellan allvarlig RSV-bronkiolit och senare utveckling av astma29: av de 206 spädbarn som togs in för RSV-bronkiolit hade cirka 50 % diagnostiserats med astma vid 7 års ålder.

Rhinovirus

Och även om RSV utan tvekan är det vanligaste viruset i etiologin för akut bronkiolit hos spädbarn, har användningen av molekylärdiagnostiska tekniker – främst polymeraskedjereaktion (PCR) – fastställt att andra respiratoriska virus, t.ex. rhinovirus, också är förknippade med bronkiolit och troligen även med utvecklingen av astma30,31 . Flera nyligen genomförda studier har faktiskt visat att risken för att barn som lagts in på sjukhus för bronkiolit ska utveckla astma vid 6 och 11 års ålder är högre bland de barn som var RSV-negativa än bland de barn som var RSV-positiva.32,33

Rhinovirus är ett RNA-virus från Picornaviridae-familjen, som isolerades för första gången 1950. Det består av en stor RNA-familj med mer än 100 serotyper, ursprungligen uppdelade i två arter, A och B, och nu med det nyligen tillkomna tillägget av C-typen.34

Studier som publicerats under de senaste åren tyder på att rhinovirusinfektioner innebär en större risk för utveckling av astma än RSV-associerade infektioner. I COAST-studien (Childhood Origins of Asthma), som följde en kohort på 289 nyfödda barn med hög risk att utveckla astma, var infektion i de nedre luftvägarna i samband med rhinovirus den främsta riskfaktorn för återkommande väsande andning vid tre och sex levnadsår, med en oddskvot på 10 för bronkiolit orsakad av rhinovirus jämfört med 2,6 för bronkiolit orsakad av RSV35,36 . Dessutom hade barn med rhinovirusassocierad väsande andning under de tre första levnadsåren sämre lungfunktionsvärden (FEV1, FEV0,5, FEF25-75) än barn med andra virus eller barn som aldrig hade väsande andning.37 Midulla et al.38 bekräftade att bronkiolit orsakad av rhinovirus är en av de viktigaste riskfaktorerna för utveckling av astma vid 6 års ålder.

COAST-studien visade också att när det gäller rhinovirus är risken att utveckla astma inte begränsad till allvarlig infektion. Faktum är att endast 1 % av de barn med rhinovirusbronkiolit som ingick i studien behövde läggas in på sjukhus, vilket visar att även lindriga rhinovirusinfektioner är förknippade med en större risk för astma på lång sikt.

Slutligt visade en annan kohortstudie med en uppföljning på 15-18 år att risken för astma i ungdomsåren är större hos barn som läggs in på sjukhus på grund av rhinovirusbronkiolit, jämfört med RSV-bronkiolit. Denna studie visade också att risken för astma är större hos barn vars första episod av bronkiolit inträffade under andra årstider än vintern, när det dominerande viruset inte är RSV.39

Human Metapneumovirus

HMPV är ett paramyxovirus, som upptäcktes 2001 och som identifierats över hela världen som en vanlig orsak till akuta luftvägsinfektioner, särskilt hos spädbarn och små barn40 . De kliniska dragen av akut HMPV-infektion liknar dem som orsakas av RSV och kan yttra sig som milda övre luftvägsinfektioner, lunginflammation eller allvarlig bronkiolit som kräver sjukhusinläggning. Likheten mellan de kliniska symptomen och de som orsakas av RSV har lett till spekulationer om att HMPV-infektioner också kan vara förknippade med utveckling av astma på lång sikt. Hittills har utvecklingen på medellång sikt hos barn som tagits in för bronkiolit orsakad av HMPV undersökts i endast en studie som rapporterade en liknande frekvens av återkommande väsande andning som hos barn som tagits in för bronkiolit orsakad av RSV: 5 gånger högre frekvens än i kontrollgruppen i båda fallen.41

Humant bocavirus

HBoV är ett DNA-virus som hör till familjen Parvoviridae. Det identifierades för första gången 2005 i luftvägsprover från barn med infektioner i de nedre luftvägarna.42 Sedan dess har många studier undersökt dess förekomst och dess roll i luftvägsinfektioner, men hittills har endast en undersökt dess eventuella roll i utvecklingen av astma: studien i fråga rapporterade att 50 % av de barn som togs in för HBoV-bronkiolit hade astma när de var 5-7 år gamla.43

Den höga frekvensen av HBoV-koinfektion med andra luftvägsvirus och dess tendens att infektera äldre barn gör det svårt att undersöka den verkliga betydelsen av tidiga HBoV-infektioner för utvecklingen av astma.

Sambandet mellan bronkiolit och astma: Som diskuterats ovan finns det många bevis för att virusinfektioner i luftvägarna är kopplade till senare utveckling av astma, men det är fortfarande oklart om allvarlig bronkiolit är den verkliga orsaken till astma eller om det är en markör för känslighet, som identifierar barn med en predisposition för att utveckla astma.

En prospektiv multicenterstudie som nyligen genomfördes i Europa, USA och Kanada44 tycks stödja RSV:s orsakande roll, efter att man observerat en 80-procentig minskning av återkommande väsande andning på medellång sikt bland för tidigt födda barn med familjehistoria av astma och/eller atopi som fick profylax med palivizumab, en monoklonal antikropp som används för att förebygga RSV-infektion. Märkligt nog observerades den skyddande effekten endast hos barn med en historia av atopi, vilket tyder på att RSV kan ha en orsakande roll i patogenesen för återkommande väsande andning, men endast hos patienter som inte har någon genetisk predisposition för atopi.

Den möjliga orsakande rollen för viral bronkiolit ifrågasattes i en epidemiologisk studie som utfördes på enäggstvillingar, som var diskordanta för allvarlig RSV-bronkiolit i spädbarnsåldern. Författarna fann ingen skillnad i frekvensen av astma, lungfunktion eller kväveoxidnivåer vid 7 års ålder mellan tvillingsyskon med eller utan historik av sjukhusvistelse på grund av bronkiolit.45

Författarna fann också två andra nyligen genomförda studier som stödjer hypotesen att tidiga virusinfektioner är markörer för atopisk predisposition, snarare än orsaken till astma. En av dessa var den danska Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood, som följde en kohort av nyfödda med astmatiska mödrar. Undersökarna mätte lungfunktionen och svaret på metakolin hos spädbarn vid en månad i livet, innan några respiratoriska symtom hade observerats. De fann vid denna tidpunkt att barn som senare utvecklade allvarlig bronkiolit redan hade bronkiell hyperreaktivitet som ett förstadium till bronkiolit.46 Dessa resultat stöds av den nyligen genomförda COAST-studien, där allergisk sensibilisering under det första levnadsåret identifierades som en betydande riskfaktor för virusassocierad väsande andning, medan väsande andning i samband med luftvägsinfektion inte ökar risken för att utveckla allergisk sensibilisering.47

Det verkar troligt att de två hypoteserna – bronkiolit som orsak eller som en markör för astma – inte utesluter varandra och att de patogena mekanismerna för rhinovirus- och RSV-infektioner skiljer sig åt. RSV ger karakteristiskt en cytopatisk effekt i luftvägarna, drabbar barn under 3 månader, kräver ofta sjukhusvård och förekommer i epidemiska utbrott under vintermånaderna.48 Däremot förekommer rhinovirusutbrott under hela året och drabbar äldre barn som i allmänhet behandlas i öppenvården och som ofta har en familjehistoria av astma eller atopi.7,49 Dessa skillnader har lett till hypotesen om två olika mekanismer: bronkiolit orsakad av rhinovirus kan vara mer en markör för predisposition till astma och atopi, medan bronkiolit orsakad av RSV kan ha en större orsakande roll, särskilt i allvarliga fall som kräver sjukhusvistelse.50,51

Respiratoriska virus som utlöser astmatiska exacerbationer

Respiratoriska virus som utlösare av astmaattacker hos vuxna och barn identifierades för över 30 år sedan. I de tidiga studierna, där virusdiagnosen inte baserades på molekylära metoder, upptäcktes viss virusaktivitet i mellan 10 och 25 % av astmaattackerna.52 På senare år har däremot användningen av PCR-tekniker visat att andelen astmaexacerbationer som är förknippade med virus är mycket högre, upp till 63 %, enligt Khetsuriani et al.53 . upp till 80 % enligt Johnston et al.3 eller till och med upp till 95 % enligt Allander et al.54 Minst ett luftvägsvirus identifierades hos 71 % av de patienter som ingick i en spansk studie av barn som lagts in på sjukhus för en astmaexacerbation.5

Och även om praktiskt taget alla luftvägsvirus, inklusive de nyligen identifierade HMPV och HBoV, har förknippats med astmaexacerbationer, är de agens som oftast upptäcks hos spädbarn och skolbarn rhinovirus och RSV.5,55 Faktum är att en nyligen genomförd kohortstudie på 263 spädbarn tyder på att rhinovirus är den vanligaste patogenen under det första levnadsåret och den viktigaste orsaken till väsande andning hos spädbarn.56

Inom barn i skolåldern fann Johnston et al.3 att 80 % av astmaexacerbationerna hos astmatiska barn i åldrarna 9-11 år var förknippade med viral luftvägsinfektion, av vilka två tredjedelar orsakades av rhinovirus. Astmaexacerbationer bland barn i förskole- och skolåldern tenderar att följa ett säsongsmönster, och i tempererade klimat är förekomsten som störst i september månad, vilket sammanfaller med skolårets början, och på våren57 . Detta mönster sammanfaller nästan exakt med topparna för maximal cirkulation av rhinovirus i samhället, vilket tyder på ett orsakssamband mellan detta virus och astmaexacerbationer.

Frekvensen av att upptäcka luftvägsvirus hos vuxna med astmaexacerbationer varierar mellan 41 % och 78 %, enligt resultaten av en nyligen genomförd metaanalys.58 Även om rhinovirus också är vanligast i denna åldersgrupp,59 tycks andra virus, såsom RSV, HMPV eller influensavirus, spela en viktig roll för astmaexacerbationer hos vuxna i klinisk praxis.60

Virusinfektioner kan dessutom verka i synergi med andra stimuli, t.ex. exponering för allergener hos allergiska individer61,62 eller exponering för höga nivåer av miljöföroreningar63 , vilket ökar risken för astmaexacerbationer.

Patogenisk mekanism för sambandet mellan viral luftvägsinfektion och astmaexacerbation

Virala luftvägsinfektioner påverkar lungan på många olika sätt, genom att verka på epitelceller och antigenpresenterande celler. Efter att ha känt igen virusinfektionen stimulerar immunförsvaret produktionen av cytokiner, t.ex. interleukinerna (IL) IL-25 och IL-33 och thymic stromal lymphopoietin (TSLP), i luftvägarnas epitelceller. Dessa cytokiner inducerar TH2-immunresponsen mot luftburna allergener i lungorna. Produktionen av vissa cytokiner, t.ex. IL4, IL5 och IL13, av TH2-cellerna ökar därefter rekryteringen av eosinofiler och mastceller, vilket orsakar inflammation i luftvägarna, cellmetaplasi och bronkkonstriktion.64

Det är dock inte alla individer som drabbas av en luftvägsvirusinfektion som drabbas av en astmaexacerbation, så möjligheten att vissa riskfaktorer ökar mottagligheten för att få en närvarande väsande andning efter virusinfektion har undersökts. Studier utförda av Wark et al.65 och Contoli et al.66 tyder på att avsaknaden av ett effektivt medfött immunsvar, som manifesteras av låga interferonnivåer i epitelcellerna hos astmapatienter, kan underlätta virusreplikation, vilket leder till ett överdrivet astmasvar.

Det förefaller högst troligt att ett förändrat immunsvar mot virusinfektioner hos genetiskt predisponerade personer är de viktigaste faktorerna som är inblandade i förhållandet mellan virus och astma.

Interessentkonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.