OMIM Entry – # 612474 – CHROMOSOME 1q21.1 DELETION SYNDROME, 1.35-MB

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom den representerar ett syndrom med sammanhängande gendeletion (chr1: 145.0-146,4 Mb, NCBI36).

Se 274000 för ett annat sammanhängande gendeletionssyndrom, trombocytopeni och radius (TAR)-syndrom, som kartläggs till en icke överlappande region av kromosom 1q21.1.

Bland 21 patienter med en 1,35 Mb-deletion i kromosom 1q21.1 fann Mefford et al. (2008) en avsevärd variation i graden av fenotypiskt uttryck för mikrodeletionen; fenotyperna omfattade mild till måttlig mental retardation, mikrocefali, hjärtmissbildningar och katarakt. Majoriteten av personerna med deletionen hade en historia av mild till måttlig utvecklingsförsening (16 av 21, 76,2 %) och dysmorfiska drag (17 av 21, 81 %), vilket stämde överens med deras kriterier för att fastställa dem. Tre föräldrar var också lindrigt påverkade; 5 probands hade dock normal kognitiv utveckling och 4 till synes opåverkade föräldrar hade samma deletion. Dessutom hade 14 av de 21 patienterna (66,7 %) och 2 föräldrar med deletionen mikrocefali eller relativ mikrocefali. Andra fenotypiska egenskaper som noterades hos mer än 1 patient med deletion var ligamentös slapphet eller ledhypermobilitet hos 5, medfödd hjärtmissbildning hos 6, hypotoni hos 5, kramper hos 3 och grå starr hos 3. Ansiktsavvikelserna var ganska varierande och i allmänhet lindriga. Det fanns inga anmärkningsvärda fenotypiska skillnader mellan bärare av en deletion med olika brytpunkter. Intressant nog har samma deletion nyligen beskrivits hos en vuxen patient med schizofreni (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) kartlade brytpunkten hos denna patient och fann att den var identisk med den som hittades i deras urval av patienter. Mefford et al. (2008) noterade att de fann denna deletion hos 0,5 % av de studerade patienterna med utvecklingsavvikelser.

Brunetti-Pierri et al. (2008) rapporterade ytterligare 21 probands med en 1q21-mikrodeletion. Femton hade en deletion på 1,35 Mb och ytterligare sex hade en deletion som omfattade 1,35 och den kritiska TAR-regionen och som sträckte sig till totalt cirka 2 Mb (274000). Majoriteten av mikrodeletionerna var ärftliga och ofullständig penetrering noterades. Bland probanderna och deras drabbade föräldrar beskrevs mikrocefali hos majoriteten. Den genomsnittliga Z-poängen för frontal occipital circumference (FOC) för mikrodeletionsfall (försökspersoner, föräldrar och syskon med mikrodeletion) var -2,53 (95 % konfidensintervall = -2,96; -2,11). Den statistiska analysen av endast probands gav en Z-poäng på -2,55 (95 % CI -3,12; -1,98). Författarna noterade att makrocefali ses hos majoriteten av patienterna med reciprok mikroduplikation (612475). Patienter med 1q21-mikrodeletion hade frontal bossning, djupt liggande ögon och bullig näsa som de vanligaste dysmorfiska ansiktsdragen. Ett flertal andra medfödda anomalier upptäcktes i vissa, men inte alla, fall. ADHD (Attention deficit-hyperactivity disorder), aggressivt beteende och krampsjukdomar identifierades hos vissa. Många av patienterna var för unga för att man skulle kunna identifiera alla kognitiva och beteendemässiga avvikelser. Inlärningssvårigheter rapporterades hos flera av de drabbade föräldrarna.

Bernier et al. (2016) jämförde fenotypen hos 19 patienter med en 1q21.1-deletion och 19 patienter med en 1q21.1-duplikation (612475) som fastställdes genom klinisk genetisk testning. Deletions- och duplikationsbärare delade flera egenskaper, bland annat gränslös kognitiv funktion, nedsatt fin- och grovmotorik, artikulationsavvikelser och hypotoni. I deletionsfallen omfattade de vanligaste psykiatriska störningarna internaliserande störningar, såsom humör- och ångeststörningar (26 %). De vanligaste rapporterade icke-neurologiska medicinska problemen omfattade kortväxthet (50 %), grå starr (33 %) och hjärtproblem (33 %). Hos duplikationsbärare omfattade de vanligaste psykiatriska/utvecklingsrelaterade störningarna autismspektrumstörning (41 %), ADHD (29 %) och intellektuell funktionsnedsättning (29 %). De vanligaste rapporterade icke-neurologiska medicinska problemen omfattade skolios (36 %), kortväxthet (27 %) och magsår (27 %). Medan mikrocefali var vanligt förekommande hos deletionsbärare, var makrocefali vanligt förekommande hos duplikationsbärare.

Genom att screena 5 218 patienter med oförklarlig mental retardation, autism eller medfödda anomalier för förekomst av mikrodeletioner eller mikroduplikationer i kromosom 1q21.1 identifierade Mefford et al. (2008) 25 individer med en återkommande deletion på 1,35 Mb. Av de 21 försökspersonerna utan sekundära karyotypavvikelser var 1q21.1-deletionen de novo hos 7 (3 med moderligt ursprung, 1 med faderligt ursprung och 3 med obestämt föräldraursprung), moderligt nedärvd hos 3, faderligt nedärvd hos 4 och av okänd nedärvning (eftersom föräldrarna inte var tillgängliga för undersökning) hos 7. Tre föräldrar med deletionen var uppenbarligen opåverkade och 4 var lindrigt påverkade. Deletionen saknades i en serie på 4 737 kontrollpersoner (p = 1,1 x 10(-7)). Samma deletion identifierades hos 3 individer från ett oberoende urval av 788 patienter med mental retardation och medfödda anomalier. Den minimalt borttagna regionen sträcker sig över cirka 1,35 Mb på kromosom 1, 143,65-145 Mb (enligt NCBI build 35) eller 145-146,35 Mb (enligt NCBI build 36) och omfattar minst 7 gener. Den reciproka duplikationen (612475) fanns hos 9 barn med mental retardation eller autismspektrumstörning (ASD) och andra variabla egenskaper (p = 0,02). Eftersom mutationer i generna GJA5 (121013) och GJA8 (600897) orsakar hjärt- respektive ögonfenotyper, sekvenserade Mefford et al. (2008) de återstående allelerna av dessa gener hos deletionsbärare, men fann inga mutationer. Det fanns ingen signifikant skillnad i epigenetiska markeringar mellan drabbade och opåverkade deletionsbärare. Denna deletion hade rapporterats hos patienter med isolerade hjärtfel (Christiansen et al., 2004), grå starr (Redon et al., 2006), mullerian aplasi (Cheroki et al., 2008), autism (Autism Genome Project Consortium, 2007) och schizofreni (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008 och Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) konstaterade att även om de identifierade flera opåverkade deletionsbärare är det möjligt att till synes opåverkade föräldrar som har en 1q21-deletion kan ha subtila fenotypiska drag som stämmer överens med deletionen och som skulle bli uppenbara vid ytterligare klinisk utvärdering. Hos en av deras patienter upptäcktes subtil katarakt och patenterad ductus arteriosus först efter att direktivstudier utfördes efter upptäckten av 1q21-deletionen.

Brunetti-Pierri et al. (2008) föreslog att HYDIN-paralogen som ligger i 1q21-intervallet (HYDIN2; 610813) är en doseringskänslig gen och att deletion av 1 kopia är ansvarig för den mikrocefali som sågs i deras grupp av 21 försökspersoner med en 1q21-mikrodeletion. HYDIN2-genen uttrycks uteslutande i hjärnan.

För att undersöka stora varianter av kopieringsnummer (CNV) som segregerar vid sällsynta frekvenser (0,1 till 1,0 %) i den allmänna befolkningen som kandidater till loci för neurologiska sjukdomar jämförde Itsara et al. (2009) stora CNV som hittades i deras studie av 2 500 individer med publicerade data från drabbade individer i nio genomövergripande studier av schizofreni, autism och psykisk utvecklingsstörning. De fann bevis för att det finns ett samband mellan deletion i kromosom 1q21 och autism och schizofreni (CNV p = 1,67 x 10(-4)). De identifierade 27 CNV i denna region; 24 av dessa var sjukdomsassocierade.

Sahoo et al. (2011) analyserade 38 779 individer som hänvisades till det diagnostiska laboratoriet för mikroarray-testning för förekomst av kopianalsvarianter som omfattar 20 förmodade mottaglighetsloci för schizofreni. De analyserade också indikationerna för studier för individer med kopianummervarianter som överlappar dem som hittades hos 6 individer som remitterats för schizofreni. Efter att ha uteslutit större vinster eller förluster som omfattade ytterligare gener utanför kandidatloci (t.ex. vinster/förluster i hela armen) identifierade Sahoo et al. (2011) 1 113 individer med kopianummervarianter som omfattade loci för mottaglighet för schizofreni och 37 individer med kopianummervarianter som överlappar dem som fanns hos de 6 individer som remitterats för schizofreni. Av dessa hade 1 035 personer en variant av kopianummer på en av sex återkommande loci: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) och 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) identifierade 18 individer med en 1q21.1-deletion; 12 var de novo, 18 maternellt nedärvda, 15 paternellt nedärvda och 73 av okänd nedärvning. Den genomsnittliga åldern vid diagnosen var 7,5 år med ett åldersintervall på 0,2 till 41 år, och indikationerna för studien omfattade utvecklingsförsening, autism, bristande tillväxt, dysmorfiska drag, kramper, medfödd hjärtsjukdom, polydaktyli och makrocefali. Sahoo et al. (2011) studerade 107 patienter med 1q21.1-mikrodeletion bland 23 250 fall som hänvisades till deras laboratorium för en incidens på 0,46 %, jämfört med 3 på 5 674 kontroller, som rapporterades av Itsara et al. (2009) (p = mindre än 0,0001). I en tidigare rapporterad fall-kontrolljämförelse i schizofrenipopulationer observerades en frekvens på 0,2 % jämfört med 0,023 % (Kirov et al., 2009). Frekvensen som rapporterades i en fall-kontrolljämförelse i en population med varierande neurodevelopmental deficit var 0,47 %, vilket liknar den som observerades i populationen i Sahoo et al. (2011), med en kontrollfrekvens på 0,0 % (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) drog slutsatsen att resultaten från deras studie, den hittills största genotyp-premiäranalysen av loci för känslighet för schizofreni, tyder på att de fenotypiska effekterna av kopianalsvarianter som är förknippade med schizofreni är pleiotropa och antyder förekomsten av delade biologiska vägar bland flera neuroutvecklingstillstånd.

Kaminsky et al. (2011) presenterade den hittills största fall-kontrollstudien av kopiorättsvarianter, som omfattade 15 749 fall av International Standards for Cytogenomic Arrays och 10 118 publicerade kontroller, med fokus på återkommande deletioner och duplikationer som involverade 14 regioner med kopiorättsvarianter. Jämfört med kontroller var 14 deletioner och 7 duplikationer signifikant överrepresenterade i fallen, vilket gav en klinisk diagnos som patogen. 1q21.1-deletionen identifierades i 55 fall och 3 kontroller för ett p-värde på 5,38 x 10(-9) och en frekvens på 1 på 286 fall.

Dumas et al. (2012) använde specialiserade bioinformatikverktyg som utvecklats för att poängsätta högt duplicerade DUF1220-sekvenser för att genomföra riktad 1q21 array komparativ genomisk hybridisering på 42 individer med 1q21-associerad mikrocefali och makrocefali. Dumas et al. (2012) visade att av 53 undersökta gener i 1q21-regionen visade de med DUF1220-sekvenser det starkaste sambandet med hjärnstorlek bland individer med 1q21-associerad mikrocefali, särskilt med avseende på de tre evolutionärt bevarade DUF1220-klaserna CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) och CON3 (p = 0,0116). Intressant nog uppvisade alla 1q21 DUF1220-kodande gener som tillhör NBPF-familjen (t.ex. 610414) signifikanta korrelationer med Z-poäng för frontal-occipital omkrets i deletionsgruppen. I en liknande undersökning av en population utan sjukdom visade Dumas et al. (2012) att DUF1220-kopieringsantalet uppvisade den starkaste korrelationen med volymen grå substans i hjärnan (CON1, p = 0,0246 och CON2, p = 0,0334). Noterbart är att endast DUF1220-sekvenser var konsekvent signifikanta i både sjukdomspopulationer och icke-sjukdomspopulationer. Dumas et al. (2012) drog slutsatsen att deras data sammantaget starkt implicerade förlusten av DUF1220-kopieringsantalet i etiologin av 1q21-associerad mikrocefali och stödde uppfattningen att DUF1220-domäner fungerar som allmänna effektorer av evolutionär, patologisk och normal variation i hjärnans storlek.