OMIM Entry – # 607426 – COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 1; COQ10D1

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post på grund av bevis för att primär koenzym Q10-brist-1 (COQ10D1) orsakas av homozygot eller sammansatt heterozygot mutation i COQ2-genen (609825), som kodar för parahydroxybenzoid-polyprenyltransferas, på kromosom 4q21.

Primär CoQ10-brist är en sällsynt, kliniskt heterogen autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av en mutation i någon av de gener som kodar för proteiner som är direkt involverade i syntesen av koenzym Q (översikt av Quinzii och Hirano, 2011). Coenzym Q10 (CoQ10), eller ubikinon, är en rörlig lipofil elektronbärare som är kritisk för elektronöverföringen i mitokondriernas andningskedja i det inre membranet (Duncan et al., 2009).

Sjukdomen har förknippats med fem huvudsakliga fenotyper, men den molekylära grunden har inte fastställts hos de flesta patienter med sjukdomen och det finns inga tydliga genotyp/fenotypkorrelationer. Fenotyperna inkluderar en encefalomyopatisk form med kramper och ataxi (Ogasahara et al., 1989); en multisystemisk infantil form med encefalopati, kardiomyopati och njursvikt (Rotig et al., 2000), en övervägande cerebellär form med ataxi och cerebellär atrofi (Lamperti et al., 2003), Leighs syndrom med tillväxthämning (van Maldergem et al., 2002) och en isolerad myopatisk form (Lalani et al., 2005). Den korrekta diagnosen är viktig eftersom vissa patienter kan visa ett gynnsamt svar på CoQ10-behandling.

Genetisk heterogenitet vid primär koenzym Q10-brist

Se även COQ10D2 (614651), orsakad av mutation i PDSS1-genen (607429) på kromosom 10p12; COQ10D3 (614652), orsakad av en mutation i PDSS2-genen (610564) på kromosom 6q21; COQ10D4 (612016), orsakad av en mutation i COQ8-genen (ADCK3; 606980) på kromosom 1q42; COQ10D5 (614654), orsakad av en mutation i COQ9-genen (612837) på kromosom 16q21, COQ10D6 (614650), orsakad av en mutation i COQ6-genen (614647) på kromosom 14q24, COQ10D7 (616276), orsakad av en mutation i COQ4-genen (612898) på kromosom 9q34; COQ10D8 (616733), orsakad av en mutation i COQ7-genen (601683) på kromosom 16p13, och COQ10D9 (619028), orsakad av en mutation i COQ5-genen (616359) på kromosom 12q24.

Sekundär CoQ10-brist har rapporterats i samband med glutaric aciduria typ IIC (MADD; 231680), orsakad av en mutation i ETFDH-genen (231675) på kromosom 4q, och med ataxia-oculomotorisk apraxi syndrom-1 (AOA1; 208920), orsakad av en mutation i APTX-genen (606350) på kromosom 9p13.

Ogasahara et al. (1989) rapporterade 2 systrar med progressiv muskelsvaghet, onormal trötthet och dysfunktion i centrala nervsystemet sedan tidig barndom. Båda systrarna utvecklade inlärningssvårigheter och uppvisade epileptiformavvikelser på EEG, även om endast den yngre systern utvecklade en anfallssjukdom. Den äldre systern utvecklade progressiva cerebellära symtom vid 12 års ålder. Båda systrarna hade mjölksyrebrist i vila och episodisk myoglobinuri. Mätning av skelettmuskelmitokondriernas koenzym Q10 (CoQ10) hos båda flickorna var kraftigt nedsatt (3,7 % och 5,4 % av det normala), även om nivåerna i serum och fibroblaster var normala. Författarna postulerade en vävnadsspecifik brist på CoQ10 i skelettmuskulaturen och hjärnan. Muskelmitokondriernas komplex I, II, III och IV var normala, men aktiviteten hos komplex I-III och komplex II-III, som båda kräver CoQ10 som elektronbärare, var nedsatt. Även om vätskekromatografisk analys inte visade någon ackumulering av intermediärer i CoQ10-biosyntesen, föreslog Ogasahara et al. (1989) att ett block i CoQ10-biosyntesen var troligt.

Sobreira et al. (1997) rapporterade en patient med försenad motorisk utveckling, proximal svaghet, ansträngningströtthet, episodisk ansträngningsinducerad myoglobinuri och kramper. Serumkreatinkinas och laktat var förhöjda. Skelettmuskelbiopsi visade raggade röda fibrer, fibrer med cytokrom c-oxidasbrist och överskott av lipid; mitokondriell CoQ10-koncentration var mindre än 25 % av det normala.

Boitier et al. (1998) rapporterade en pojke med försenad motorisk utveckling, proximal svaghet, förhöjt kreatinkinas, cerebellär ataxi, kramper, mild pigmentdegeneration i näthinnan och förhöjt laktat i serum och CSF. Muskelbiopsi visade raggade röda fibrer, onormala mitokondrier och lipiddroppar. Patienten hade en markant minskad halt av CoQ10 i skelettmuskulaturens mitokondrier (6 % av det normala).

Di Giovanni et al. (2001) rapporterade 2 bröder med myopatisk ”partiell” CoQ10-brist (39 % och 35 % av det normala).

Rotig et al. (2000) rapporterade en familj där 3 drabbade syskon hade CoQ10-brist i flera vävnader, vilket påverkade flera organsystem utöver skelettmuskulatur och CNS. En pojke utvecklade nefrotiskt syndrom som resulterade i njursvikt och krävde njurtransplantation, progressiv ataxi, generaliserad amyotrofi, retinitis pigmentosa, bilateral sensorineural dövhet och hypertrofisk kardiomyopati. Han var rullstolsbunden vid 12 års ålder. En äldre syster hade en allvarlig form av sjukdomen, med symtom som liknade hennes brors, och dog vid 8 års ålder efter en snabb neurologisk försämring. En annan syster hade sensorineural dövhet, nystagmus, ataxi, mild mental retardation och nefrotiskt syndrom med glomerulär skleros. Biokemisk aktivitetsanalys visade på CoQ10-brist i lymfocyter och fibroblaster, och direktmätning påvisade ingen CoQ10 i fibroblaster. Ytterligare analyser visade en specifik defekt i förmågan att syntetisera CoQ10, vilket föranledde Rotig et al. (2000) att undersöka trans-prenyltransferas (PDSS1; 607429), det enzym som förlänger kinons prenylsidekedja. Vid sekvensanalys av PDSS1 kunde dock ingen sjukdomsframkallande mutation upptäckas.

Musumeci et al. (2001) rapporterade 6 patienter, varav 3 var syskon, med liknande kliniska drag inklusive cerebellär ataxi, cerebellär atrofi och CoQ10-brist i musklerna som reagerade på CoQ10-tillskott. Variabla fynd omfattade kramper, kognitiv försämring, myoklonus, svaghet och skolios. CoQ10-koncentrationen i muskler varierade från 26 till 35 % och i fibroblaster från 54 till 71 %, vilka båda var betydligt lägre än kontrollerna. I de tre syskon med cerebellär ataxi, cerebellär atrofi och CoQ10-brist i musklerna som reagerade på CoQ10-tillskott och som rapporterades av Musumeci et al. (2001) identifierade Quinzii et al. (2005) en mutation i aprataxin-genen (APTX; 606350.0006), som stämmer överens med ataxi, okulomotorisk-apraxi-syndromet (AOA; 208920). CoQ10-bristen antogs vara sekundär hos dessa patienter. Quinzii et al. (2005) fann att 2 andra patienter som rapporterades av Musumeci et al. (2001) och ytterligare 11 patienter med CoQ10-brist inte hade mutationer i APTX-genen, vilket tyder på att det inte är en vanlig orsak till CoQ10-brist.

Van Maldergem et al. (2002) rapporterade 2 systrar med ansiktsdysmorfism som hade axial hypotoni och bristande tillväxt i spädbarnsåldern. Andra fenotypiska egenskaper var mental retardation, onormal gång, spasticitet, hyperreflexi, muskelatrofi, förhöjd mjölksyra och hypersignaler i caudate och putamen hos 1 patient. Båda fick diagnosen Leighs syndrom (256000). Tillskott av CoQ10 resulterade i en markant klinisk förbättring. Undersökningen visade tydligt minskade CoQ10-nivåer i musklerna: 5 % hos en syster före behandlingen och 60 % hos den andra under behandlingen. Lymfoblaster från båda systrarna uppvisade en 50-procentig minskning av CoQ10. Van Maldergem et al. (2002) föreslog att CoQ10-brist kan visa sig som Leighs syndrom.

Lamperti et al. (2003) upptäckte markant CoQ10-brist i 18 av 135 muskelbiopsier från patienter med genetiskt obestämd cerebellär ataxi. Tretton av patienterna utvecklade ataxi som påverkade bålen, lemmarna och talet vid 10 års ålder; några hade debut i spädbarnsåldern. Variabla associerade kännetecken var bland annat kramper, utvecklingsförsening, mental retardation, pyramidala tecken, myoklonus och oftalmopares. Sjukdomsförloppet var progressivt. Alla patienter uppvisade cerebellär atrofi på MRT, och de flesta hade normala muskelbiopsier.

Gironi et al. (2004) rapporterade 2 bröder med sent insatt CoQ10-brist vid 39 respektive 30 års ålder, som kännetecknades av cerebellär ataxi, muskelkramper, träningsintolerans och minnesstörningar. Hjärnavbildning visade cerebellär atrofi. Dessutom hade båda patienterna hypergonadotrop hypogonadism med minskat serumtestosteron, minskat luteiniserande hormon och ökat follikelstimulerande hormon. Behandling med oralt CoQ10-tillskott resulterade i en förbättring av symtomen.

Lalani et al. (2005) rapporterade en pojke med träningsintolerans, raggiga röda fibrer och CoQ10-brist i musklerna (46 % av det normala), men utan myoglobinuri eller engagemang i centrala nervsystemet. Behandling med CoQ10-tillskott resulterade i en betydande klinisk förbättring. Fallet utvidgade det kliniska spektrumet av sjukdomen.

Patienter med påvisade mutationer i COQ2-genen

Salviati et al. (2005) rapporterade en 33 månader gammal pojke med infantila encefalomyopati, nefropati och brist på koenzym Q10. Sjukdomen verkade vara ett autosomalt recessivt drag eftersom patientens föräldrar var kusiner i första ledet och hans 9 månader gamla syster med nefropati hade också brist på koenzym Q10 i fibroblaster. Probandens patient presenterade sig med proteinuri vid 12 månaders ålder; en njurbiopsi avslöjade fokal och segmentell glomeruloskleros. Neurologisk utvärdering visade hypotoni, mild psykomotorisk fördröjning och optisk atrofi. Efter påvisande av brist på koenzym Q10 och inledande av CoQ10-tillskott förbättrades de neurologiska manifestationerna dramatiskt.

Diomedi-Camassei et al. (2007) rapporterade 2 obesläktade barn med CoQ10-brist som manifesterade sig med allvarligt tidigt begynnande nefrotiskt syndrom. Den första patienten var en 22 månader gammal pojke av östeuropeiskt ursprung som utvecklade snabbt progressivt steroidresistent nefrotiskt syndrom vid 18 månaders ålder och började peritonealdialys. Njurbiopsi visade podocythypertrofi och kollapsande glomerulopati. Det tubulointerstitiella kompartmentet uppvisade omfattande mikrocystbildning, fokal tubulär atrofi och interstitiell fibros. Ultrastrukturell undersökning visade podocyter som hade omfattande fotprocessutslag och innehöll onormala mitokondrier. Han hade inga tecken på neuromuskulärt engagemang. Den andra patienten var en 6 månader gammal italiensk pojke som presenterades under neonatalperioden med nefrotiskt syndrom. Njurbiopsi visade krescentisk glomerulonefrit. Vid tre månaders ålder utvecklade han läkemedelsresistenta anfall, status epilepticus och encefalopati, vilket ledde till ett oemottagligt tillstånd, andningssvikt och död vid sex månaders ålder. MRT av hjärnan visade stroke-liknande lesioner och cerebral atrofi. Han hade också förhöjt CSF-laktat. En äldre syster hade dött vid 18 års ålder av metabolisk acidos och andningssvårigheter. Båda patienterna hade minskat CoQ10 och minskad aktivitet av mitokondriekomplex II+III i njurcortex och skelettmuskulatur.

Mollet et al. (2007) rapporterade en fransk familj med CoQ10-brist på grund av mutation i COQ2 som manifesterade sig hos två syskon som en dödlig infantil multiorgansjukdom inklusive anemi, pancytopeni, leversvikt och njurinsufficiens. Enzymologisk analys visade låg kinonberoende oxidativ fosforyleringsaktivitet hos de drabbade medlemmarna, och CoQ10-brist bekräftades genom återställande av oxidativ fosforyleringsaktivitet efter kinontillsats.

Ogasahara et al. (1989) föreslog autosomal recessiv nedärvning av isolerad mitokondriell CoQ10-brist. Rapporterna om familjär förekomst hos syskon av Rotig et al. (2000) och Di Giovanni et al. (2001) stödde också autosomalt recessivt arv.

Ogasahara et al. (1989), Sobreira et al. (1997) och Boitier et al. (1998) rapporterade att oral CoQ10-substitutionsbehandling resulterade i en lindrig klinisk fördel hos deras patienter. Rotig et al. (2000) rapporterade betydande kliniska förbättringar med oral CoQ10-behandling (ubidecarenon) hos sina två patienter, vilket resulterade i att en tidigare rullstolsbunden patient återfick förmågan att gå utan hjälp och att en mentalt handikappad patient återfick språkkunskaper. Musumeci et al. (2001) rapporterade betydande kliniska förbättringar hos 6 patienter med höga doser av CoQ10-behandling.

I två bröder med myopatisk partiell CoQ10-brist (39 % och 35 % av det normala begränsat till skelettmuskelmitokondrier), som kännetecknas av proximal och trunkel muskelsvaghet, förhöjt kreatinkinas, mjölksyra och myoglobinuri, rapporterade Di Giovanni et al. (2001) ett dramatiskt kliniskt och patologiskt svar på tillskott av CoQ10 (ubidecarenon). Före behandlingen visade muskelbiopsier från patienterna fiberhypotrofi, markant lipidackumulering, raggiga röda fibrer och myofibrer med flera drag av apoptos. Efter 8 månaders behandling försvann den överdrivna lipidlagringen, CoQ10-nivåerna normaliserades, mitokondriella enzymnivåer ökade och andelen apoptotiska fibrer minskade. Di Giovanni et al. (2001) drog slutsatsen att en utarmning av CoQ10 i vävnader resulterar i försämrad oxidativ fosforylering och ATP-produktion, en ökning av nivåerna av skadliga reaktiva syrearter och en minskad hämning av apoptos.

I två syskon med samkönade föräldrar och den infantila formen av brist på koenzym Q10, som beskrevs kliniskt av Salviati et al. (2005), identifierade Quinzii et al. (2006) en homozygot missense-mutation i COQ2-genen (Y297C; 609825.0001). Mutationen inträffade vid en mycket konserverad rest inom en förutspådd transmembrandomän. Radioisotopanalyser bekräftade den allvarliga defekten i biosyntesen av koenzym Q10 i fibroblasterna hos ett av syskonen. Denna mutation i COQ2 var den första molekylära orsaken till primär koenzym Q10-brist som identifierades.

Mollet et al. (2007) rapporterade en fransk familj med koenzym Q10-brist där en son och en dotter dog kort efter födseln på grund av anemi, leversvikt och njurinsufficiens. Hos den drabbade sonen identifierade de en homozygot 1-bp-deletion i exon 7 av COQ2-genen (609825.0002), vilket resulterade i en för tidig stoppkodon. Föräldrarna var heterozygota för mutationen, som saknades hos kontrollerna.

I två obesläktade patienter med infantilt snabbt progressivt nefrotiskt syndrom har Diomedi-Camassei et al. (2007) identifierade homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer i COQ2-genen (609825.0003-609825.0005).

Quinzii et al. (2010) karakteriserade effekterna av olika mutationer i 4 gener som är kända för att orsaka CoQ10-brist på andningskedjans aktivitet, produktion av reaktiva syrearter och apoptos i fibroblaster som härstammar från patienter som bär på mutationerna. Det fanns varierande resultat i varje test för varje mutation. CoQ10-nivåerna varierade från 18 % av de normala i en COQ9-mutant (R244X; 612837.0001) till normala nivåer i en ADCK3-splice site-mutant (606980.0006). Intermediära brister av CoQ10 (42,7 % respektive 36 %) hittades i COQ2-muterade celler (Y297C, 609825.0001 och R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004). I allmänhet orsakade allvarlig CoQ10-brist (mindre än 30 %) en tydlig defekt i bioenergetiken, med minskad ATP-produktion och ibland minskad celltillväxt, men ingen ökning av reaktiva syrearter eller oxidativ stressinducerad död. Däremot orsakade intermediära minskningar av CoQ10 (30-50 % av det normala) milda defekter i bioenergetiken med betydande ökningar av reaktiva syrearter och oxidativ stressinducerad celldöd. Nivåer av CoQ10 över 60 % var inte förknippade med signifikant försämrad ATP-produktion eller ökad celldöd. Quinzii et al. (2010) föreslog att mycket låg mitokondriell andningsaktivitet på grund av allvarlig CoQ10-brist till och med kan ge viss motståndskraft mot stressinducerad apoptos.