OMIM Entry – # 605899 – GLYCINE ENCEPHALOPATHY; GCE

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom mutationer i flera gener i det mitokondriella glycinklyvningssystemet har visat sig orsaka glycinencefalopati (GCE), även känd som nonketotisk hyperglycinemi (NKH). Dessa inkluderar generna som kodar för P-protein (GLDC; 238300), T-protein (AMT; 238310) och, hos en patient, H-protein (GCSH; 238330). De flesta patienter med GCE har en defekt i GLDC-genen.

Klassisk neonatal form

De flesta patienter med GCE har den neonatala fenotypen, som presenterar sig under de första levnadsdagarna med letargi, hypotoni och myokloniska ryckningar, och som utvecklas till apné och ofta till död. De som återfår spontan andning utvecklar svårstoppade kramper och djupgående mental retardation. I den infantila formen av GCE uppvisar patienterna anfall och har olika grader av mental retardation efter ett symtomfritt intervall och en till synes normal utveckling i upp till sex månader. I den milda episodiska formen uppträder patienterna i barndomen med mild mental retardation och episoder av delirium, chorea och vertikal gaze palsy under febril sjukdom. I den sent insjuknande formen uppträder patienterna i barndomen med progressiv spastisk diplegi och optisk atrofi, men den intellektuella funktionen är bevarad och anfall har inte rapporterats (Hamosh och Johnston, 2001). Se översikt av Tada och Hayasaka (1987).

I motsats till glycinemi med ketoacidos och leukopeni, även känd som propionsyracidemi (606054), förekommer inte episodisk ketoacidos med kräkningar, neutropeni och trombocytopeni vid nonketotisk hyperglycinemi. Glycin är den enda aminosyra som förhöjs i serum och urin och den enda aminosyra som är skadlig för dessa patienter. Några har dött under nyföddhetsperioden efter ett förlopp som kännetecknas av letargi, svagt skrik, generaliserad hypotoni, frånvarande reflexer och periodiska myokloniska ryckningar (Balfe et al., 1965). De få som uppnår en högre ålder uppvisar allvarlig mental retardation (Mabry och Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) studerade glycinklyvningssystemet i levern och hjärnan som erhölls vid obduktion hos 2 manliga spädbarn med den typiska formen av nonketotisk hyperglycinemi. Hos den ena hittades en defekt i P-proteinet, hos den andra var T-proteinet defekt. Spädbarnet med P-proteinfelet föddes av obesläktade föräldrar, var slö med dålig sugförmåga från födseln, utvecklade uttalad hypotoni, intermittent apné och dålig reaktionsförmåga på stimuli, hade lätt förhöjd ammoniak i blodet och uttalat förhöjt glycin i blodet och cerebrospinalvätskan, och dog vid 12 dagars ålder. Immunokemisk analys visade på avsaknad av själva enzymet P-proteinet. Det andra barnet verkade må bra vid födseln och ammades bra den första dagen. Han lades in på sjukhus den tredje dagen med ”slöhet på gränsen till koma”. Trots respiratoriskt stöd, sju utbytestransfusioner för att sänka glycinhalten i blodet och behandling med natriumbensoat och stryknin dog han den tjugonde dagen. T-protein var odetekterbart i hjärnan och extremt lågt i levern. Obduktionen i det första fallet, med P-proteinbrist, visade avsaknad av corpus callosum och ryggmärgshydromeli. Författarna uppgav att de hade sett en liknande strukturell defekt med brist på pyruvatdehydrogenaskomplexet (se 312170).

Schutgens et al. (1986) rapporterade ett fall med T-proteinbrist.

Cataltepe et al. (2000) rapporterade 4 patienter med nonketotisk hyperglycinemi som utvecklade pulmonell hypertension. Två patienter hade klassisk neonatal GCE och utvecklade pulmonell hypertension under den nyfödda perioden; båda dog av pulmonell hypertension. De andra två patienterna var syskon från Bangladesh med atypisk GCE, varav den första presenterade lunghypertension vid 6 års ålder. Hans bror hade dokumenterad lunghypertension vid 4 års ålder, som försvann spontant och sedan återkom i samband med tiaminbrist när han var 21 år gammal.

Van Hove et al. (2000) rapporterade 4 patienter med typisk NKH med neonatalt debut som utvecklade hydrocefalus som krävde shuntning i tidig spädbarnsålder. Hjärnavbildning visade akut hydrocefalus, en megacisterna magna- eller posterior fossa-cysta, uttalad atrofi av den vita substansen och ett extremt tunt corpus callosum hos alla. De tre äldre patienterna hade omfattande utvecklingsstörningar. Van Hove et al. (2000) drog slutsatsen att utvecklingen av hydrocefalus vid NKH är ytterligare ett dåligt prognostiskt tecken.

I celler som härstammar från en avliden pojke, född av obesläktade serbiska föräldrar, med GCE, identifierade Swanson et al. (2017) en homozygot missense-mutation i AMT-genen (S117L; 238310.0009). Studier av funktionellt uttryck in vitro visade att det muterade AMT-proteinet var instabilt och hade endast 9 % kvarvarande enzymatisk aktivitet jämfört med kontroller. Patienten var ovanlig eftersom han ursprungligen hade rapporterats ha D-glycerinsyreuri (220120) orsakad av en homozygot ramförskjutningsmutation i GLYCTK-genen (610516.0001) (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). Ökat glycin hos patienten hade antagits vara sekundärt till GLYCTK-defekten; de molekylära fynden bekräftade dock att patienten hade den ovanliga förekomsten av 2 medfödda fel i ämnesomsättningen. Swanson et al. (2017) drog slutsatsen att D-glycerinsyrauria inte orsakar bristande glycinklyvningsenzymaktivitet eller nonketotisk hyperglycinemi.

Atypisk mild form

Till skillnad från den klassiska neonatala formen av sjukdomen är atypisk eller mild glycinencefalopati fenotypiskt heterogen och ospecifik, vilket gör diagnosen svår (Flusser et al., 2005).

Cole och Meek (1985) framhöll förekomsten av en expressiv språkstörning och neurologiska avvikelser under interkursiva infektioner som slående kännetecken för den mildare formen av sjukdomen. Fallet av Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978) och Flannery et al. (1983) faller också in i denna kategori. Hayasaka et al. (1987) citerade en patient med atypisk GCE och drag av progressiv degeneration av det centrala nervsystemet.

Dinopoulos et al. (2005) rapporterade tre vuxna utan släktskap med en mild form av glycinencefalopati bekräftad genom genetisk analys (238300.0008; 238300.0009). Alla 3 patienterna uppvisade hypotoni som spädbarn och hade utvecklingsförseningar. En patient uppvisade appendikulär ataxi och koreoatetoida rörelser vid 4 års ålder. Mellan 5 och 12 års ålder hade han ofta utbrott av aggressivitet. Han gick i specialundervisning och tog examen från gymnasiet. Den andra patienten var hypoton vid födseln och fick anfall under den första levnadsveckan. Aggressivt beteende noterades vid 12 års ålder; han var helt beroende av sin familj. Den tredje patienten utvecklade hypotoni vid 6 månaders ålder. Han fick diagnosen ADHD (attention deficit-hyperactivity disorder) och hade utbrott av aggressivitet och impulsivitet. Behandling med dextrometorfan var ineffektiv. Han gick ut skolan i specialklasser. Biokemisk analys visade resterande GLDC-aktivitet som varierade från 6 till 8 %, vilket Dinopoulos et al. (2005) menade kan förklara den mildare kliniska fenotypen. Författarna betonade den kliniska heterogeniteten hos den milda formen av GCE.

Flusser et al. (2005) rapporterade en stor konsanguinisk israelisk beduin-släkt där 9 medlemmar hade atypisk GCE bekräftad genom genetisk analys (238300.0010). De flesta patienterna presenterade sig under de första levnadsmånaderna med onormala rörelser, inklusive mild till måttlig generaliserad hypotoni, lateral huvudnickning, koreoatetoida handrörelser och pillrullning. Sju patienter hade anfall med generaliserade spik- och långsamvågsavvikelser i EEG. 2 hade infantila spasmer med hypsarytmi. Alla hade försenad motorisk utveckling, måttlig mental retardation och begränsat expressivt språk. Patienterna visade också irritabilitet och rastlöshet som spädbarn och visade senare aggressivt och destruktivt beteende. Behandlingen var ineffektiv.

Yu et al. (2013) beskrev 3 barn från en konsanguin familj som hade autismspektrumtillstånd och som bar på en homozygot mutation i AMT-genen. Även om de 3 drabbade barnen var individuellt icke-diagnostiska uppvisade de 3 drabbade barnen en rad neurologiska symtom som sammantaget starkt tydde på NKH. Det äldsta barnet var 12 år och hade, förutom en diagnos av autismspektrumstörning, en historia av svår epilepsi, med de första anfallen vid 10 månaders ålder. Det andra barnet var 9 år och led av autism och epilepsi men hade mildare anfall. Det tredje barnet var 2 år gammalt och hade språkliga och motoriska förseningar och hade en diagnos av genomgripande utvecklingsstörning (PDD), men hade endast haft ett feberanfall. Direkt biokemisk analys av mutationen (ile308 till phe, I308F) visade minskad aktivitet. Vid jämförelse med klassiska NKH-associerade värden låg glycin-klyvningsaktiviteten hos den muterade allelen i den milda änden av intervallet av rapporterade värden, vilket tyder på att de drabbade barnen i denna familj led av odiagnostiserad atypisk NKH som uppvisar autismspektrumstörning och kramper. Screening av aminosyror i plasma var normal hos de två äldre barnen, ett resultat som vanligtvis ses vid mildare former av NKH.

Transient Neonatal Hyperglycinemia

Transient neonatal hyperglycinemia (TNH) kännetecknas av förhöjda plasma- och CSF-glycinnivåer vid födseln som normaliseras inom 2 till 8 veckor. TNH är kliniskt och biokemiskt omöjlig att skilja från typisk nonketotisk hyperglycinemi vid debut. Applegarth och Toone (2001) granskade 7 fall av övergående NKH.

Korman et al. (2004) rapporterade 3 syskon från en konsanguin muslimsk palestinsk familj som hade en ovanlig NKH-fenotyp. Alla 3 syskonen diagnostiserades med NKH inom de tre första levnadsdagarna med karakteristiska förhöjda CSF- och plasmaglycinnivåer och förhöjda CSF- till plasmaglycinförhållanden. Ingen av dem utvecklade dock neurologiska symtom och alla uppvisade en lämplig utveckling, inklusive goda skolprestationer hos de 2 barnen i skolåldern. De 2 äldre barnen uppvisade ihållande hyperglycinemi. En patient från en andra obesläktad familj som diagnostiserats med NKH hade milda neurologiska följdsjukdomar. Hos alla fyra patienterna identifierade Korman et al. (2004) en homozygot mutation i GLDC-genen (238300.0006), som visade sig behålla 32 % kvarvarande enzymaktivitet in vitro. Författarna föreslog att dessa patienter uppvisade en ny fenotyp av NKH.

Nonketotisk hyperglycinemi ärvs som ett autosomalt recessivt drag.

Gerritsen et al. (1965) beskrev onormalt låg oxalatutsöndring i urinen och postulerade en defekt i glycinoxidas. Ando et al (1968) lokaliserade defekten till glycinformiminotransferas. Tada et al. (1969) drog slutsatsen att den primära skadan vid hyperglycinemi av den icke-ketotiska varianten finns i glycinklyvningsreaktionen. Baumgartner et al. (1969) visade att den icke-ketotiska varianten kan ha en fulminant tidig debut. Defekten gäller det enzym som är inblandat i omvandlingen av glycin till CO2, NH3 och hydroximetyltetrahydrofolsyra. De Groot et al. (1970) beskrev två drabbade systrar med samkönade föräldrar och lade fram bevis som tyder på att defekten ligger i glycin-dekarboxylas, snarare än i glycinoxidas.

Toone et al. (2003) utförde en retrospektiv analys av en grupp NKH-patienter och fann att mer än 50 % hade mutationer i T-protein (238310). De studerade patienterna hade 1 eller flera ovanliga biokemiska fynd: kvarvarande glycinklyvningssystemaktivitet i levern, kvarvarande glycinklyvningssystemaktivitet i lymfoblaster och/eller förhöjt kvotvärde mellan glycin och serin i fostervatten med en normal nivå av glycin i fostervatten vid prenataldiagnostik. De utvalda patienterna hade en mycket högre förekomst av T-proteindefekter än vad som förväntas i den allmänna NKH-patientpopulationen. Toone et al. (2003) rapporterade 3 nya mutationer och 5 polymorfismer i T-proteingenen, PCR/restriktionsenzymmetoder för 1 mutation och 2 polymorfismer samt en uppskattning av deras frekvens hos normala kontroller.

En hög frekvens av glycinencefalopati har påträffats i Finland; incidensen har uppskattats till 1 på 55 000 nyfödda totalt sett och 1 på 12 000 i norra Finland (von Wendt och Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Höga incidenser har också rapporterats i British Columbia och i små arabiska byar i Israel (Boneh et al., 2005).

Applegarth och Toone (2001) granskade laboratoriediagnosen av glycinencefalopati och bekräftade 9 mutationer i T-protein och 8 mutationer i P-protein.

Tan et al. (2007) rapporterade att de screenade 733 527 spädbarn under 8 år som en del av New South Wales Newborn Screening Program och därefter diagnostiserade 9 spädbarn med nonketotisk hyperglycinemi. Två hade nyfödda glycinnivåer över deras gränsvärde och presenterade sig inom 72 timmar. De återstående patienterna kunde inte ha diagnostiserats genom screening av nyfödda utan en oacceptabelt hög återkallningsfrekvens. Tan et al. (2007) drog slutsatsen att spädbarn med nonketotisk hyperglycinemi vanligtvis inte kunde identifieras med hjälp av de strategier för screening av nyfödda som fanns tillgängliga vid den tidpunkten.

Prenatal diagnos

Hayasaka et al. (1990) beskrev prenatal diagnos av nonketotisk hyperglycinemi genom enzymatisk analys av glycinklyvningssystemet i chorionvilli. Toone et al. (1994) beskrev sin erfarenhet av direkt analys av glycinklyvningsenzym i prov från chorionvillus i 50 riskgraviditeter.

Applegarth et al. (2000) rapporterade 3 falskt negativa prenatala diagnostiska resultat med hjälp av direkt mätning av glycinklyvningsenzymaktivitet i okultiverad chorioncillusvillivävnad från 290 graviditeter med risk för glycinencefalopati. På grund av dessa falskt negativa resultat gav Applegarth et al (2000) rådet att det finns en gråzon av ointerpretabel aktivitet där drabbade och normala enzymvärden överlappar varandra, och föreslog att det finns en chans på cirka 1 % att en graviditet med normal aktivitet i ett prov från chorioncillus villus-prov ska resultera i ett drabbat barn.

Kure et al. (1999) utförde prenatal diagnostik för NKH genom enzymatisk analys av chorioncillusprov i 28 familjer och genom DNA-analys i 2 familjer. I 26 familjer gav enzymatisk analys av glycinklyvningssystemet (GCS) en entydig diagnos; otydliga resultat i 2 familjer berodde på gränsvärden för GCS-aktivitet. Ett andra chorionprov analyserades i båda dessa familjer. I det ena fallet var GCSaktiviteten normal i det andra provet och barnet hade inte NKH. I det andra fallet fann Kure et al. (1999) återigen extremt låg GCSaktivitet i ett andra prov, men ett friskt barn föddes. Orsaken till detta falskt positiva resultat var okänd. Kure et al. (1999) rapporterade också om möjligheten att få en otvetydig prenatal diagnos i både finska och israeliska arabiska familjer på grund av utbredda mutationer i dessa populationer. H42R-mutationen i T-proteinet (238310.0003) kan leda till tvetydig enzymatisk aktivitet, vilket tyder på en fördel för DNA-analys.

Hamosh et al. (1992) rapporterade klinisk och elektrofysiologisk förbättring hos ett barn med GCE som behandlades med dextrometorfan och natriumbensoat från och med den tolfte levnadsdagen. Dextrometorfan är en icke-kompetitiv antagonist av glutamatreceptorn av NMDA-typ, som kan stimuleras av glycin. Zammarchi et al. (1994) rapporterade endast en övergående förbättring med samma behandling när behandlingen inleddes vid 65 levnadstimmar. Barnet dog vid 5 månaders och 7 dagars ålder trots ökande doser av dextrometorfan som var så höga som 40 mg per kilogram och dag. Den enzymatiska grunden för GCE hos vare sig det framgångsrikt eller misslyckat behandlade spädbarnet specificerades inte. Författarna spekulerade i att de olika reaktionerna kan återspegla genetisk heterogenitet.

Behandling av patienter med GCE med höga doser benzoat kan resultera i minskade CSF-glycinnivåer och kommer att förbättra anfallskontrollen och vakenhet (Hamosh et al., 1992), vilket förbättrar livskvaliteten hos de överlevande spädbarnen, men även om behandlingen påbörjas tidigt kan den inte förhindra utvecklingen av mental retardation (Zammarchi et al., 1994). Episoder av letargi, koma och ökade kramper kan orsakas både av hyperglycinemi på grund av underdosering av bensoat eller av toxicitet på grund av överdosering. Van Hove et al. (1995) fann brist på plasmakarnitin hos 3 av 4 patienter med GCE som behandlades med natriumbensoat, och bensoylkarnitin identifierades i plasma, urin och CSF. Behandling med L-karnitin normaliserade det plasmafria karnitinet. Noggrann övervakning av glycin-, bensoat- och karnitinnivåer rekommenderas hos patienter som får bensoat.

Neuberger et al. (2000) rapporterade en 6 månader gammal flicka som presenterades med hypotoni och mild psykomotorisk retardation som senare visade sig ha NKH, vilket bekräftades av minskad aktivitet i glycinklyvningssystemet i levern. Efter att patienten utvecklade hypsarytmi och fick ett enda anfall inleddes behandling med både natriumbensoat och dextrometorfan. Under det följande året var flickan anfallsfri med förbättring av EEG-aktiviteten och uppvisade en försenad men kontinuerligt fortskridande psykomotorisk utveckling. Vid 20 månaders ålder började hon gå fritt men hade generaliserad muskelhypotoni och måttlig mental retardation. Avbrytande av dextrometorfan efter ett år förändrade inte det kliniska eller EEG-statusen. Efter upphörande av natriumbensoat uppstod dock epileptisk aktivitet i EEG och beteendeförändringar. Dessa förändringar försvann snabbt efter att behandlingen med natriumbensoat återupptogs.

Korman et al. (2006) rapporterade en patient med NKH orsakad av en homozygot mutation i GLDC-genen. Han var född av palestinska araber med första kusin. Patienten diagnostiserades prenatalt och behandlades från födseln med oral natriumbensoat och NMDA-receptorantagonisten ketamin. Även om neonatal hypotoni och apné inte förekom, var långtidsutfallet vid 11 månaders ålder dåligt, med svårstoppade kramper och allvarlig psykomotorisk retardation. Korman et al. (2006) noterade att plasmaglycinhalten hos detta barn var normal vid födseln, vilket förmodligen återspeglar placentaclearance, medan CSF-glycinhalten var markant förhöjd, vilket tyder på att hjärnan under utveckling hade exponerats prenatalt för den potentiella toxiciteten hos glycin.

Nonketotisk hyperglycinemi benämndes ursprungligen för att skilja den från ketotisk hyperglycinemi, som numera är känd för att vara propionsyremi (606054). Eftersom distinktionen inte längre behövs och klinisk förvirring mellan hyperglycinemi och hyperglykemi förekommer, är ett lämpligare namn för denna sjukdom glycinencefalopati (Hamosh, 2001).